基于Super Learner的边缘结构模型研究及发展

摘要：时依性混杂是纵向观察性研究数据中常见,但较难用传统回归模型控制的特殊混杂。边缘结构模型通过计算逆概率权重对原始人群进行加权,获得新的虚拟人群,消除混杂因素的影响,是目前控制时依性混杂较流行的方法。近年来,随着机器学习的发展,利用数据自适应算法计算逆概率权重的边缘结构模型逐步受到关注。Super Learner是其中较新颖的一种方法,其能很好地规避传统估计逆概率权重方法的缺陷。该文基于前人的相关研究,总结传统边缘结构模型和逆概率权重的构建与计算,介绍Super Learner的构建、优缺点以及目前在药物流行病学相关研究中的实际应用,并提出未来可研究和待解决的问题。     

药物流行病学研究混杂因素的控制

摘要：中国药学会于2019年9月发布《中国药物流行病学研究方法学指南》（以下简称"《指南》"）。本文检索2007～2021年Web of Science、CNKI等数据库中有关药物流行病学研究中混杂偏倚控制的相关文献,依据《指南》相关内容,进一步描述混杂偏倚控制,为药物流行病学研究中的混杂偏倚控制提出新思路。本文发现,混杂因素包括单因素、多因素和未知混杂因素,应用较广泛的混杂偏倚控制方法有分层分析、Logistic回归、倾向性评分、工具变量分析和敏感性分析等。《指南》提示,药物流行病学的研究质量需结合健康中国战略,有效控制研究中不可避免的混杂偏倚,提高药物流行病研究结果的安全、有效性,激励公共医疗健康的创新,促进全民健康发展。     

病例交叉设计一药物流行病学研究新方法系列讲座（五）

药物流行病学研究中面临的实际问题,如数据的缺失或不完整,推动了药物流行病学方法的发展。例如针对实际研究只能获得病例组混杂因素情况,对照组混杂资料难以得到,1991年Maclure提出评价药物急性不良事件危险性时,选择病例源人群时最好的对照来源是病例自身,因而提出了病例交叉设计（oasecrossoverdesign）,这种对研究对象的自身暴露情况做出比较的自身对照方法,尤其适合估计短暂药物效应相关的急性不良事件危险性,近年来还引发了药物处方数据库研究技术的发展,这些方法在药物疗效研究评价中扮演着重要的角色。     

缺失数据处理在药物流行病学研究中的应用及进展

缺失数据是药物流行病学研究中常见而且难以避免的问题,但与混杂因素相比,往往没有受到重视,其会导致后续对药物的评估引入潜在偏倚,以致得出错误结论.本文旨在通过介绍几种缺失数据的处理方法,为药物流行病学研究提供更多有价值的信息.     

关于混杂效应、交互效应的探讨

目的:探讨在实际处理数据时对混杂效应、交互效应的处理方法。方法:通过具体实例说明混杂效应、交互效应的概念及正确应用。结果:判断变量间是否存在交互效应,需要在模型中纳入变量间的乘积项并通过统计学检验来评价;判断某变量是否为混杂因素,需比较模型中没有纳入该变量时得到的粗估计值与该变量纳入模型时得到的校正估计值的差别是否具有实际意义的不同,而不是通过统计学检验来评价;结论:在对数据进行统计分析时,当某变量可能与其它变量存在交互作用,同时又考虑其可能为混杂因素时,应先考虑其是否存在可能的交互作用,因为研究因素的效应随其他变量的取值不同而变化,如交互作用无统计学意义,进一步评价其是否为混杂因素。     

关于新药临床试验中控制混杂因素的几点意见

目的:通过探讨新药临床试验总结分析阶段几种控制混杂因素的统计方法,强调控制混杂因素对于新药临床试验的重要性.方法:通过实例说明几种方法的用途及注意事项,阐述各种方法控制中心效应、协变量等对主要结果指标的影响.结果与结论:针对资料的特点,选用适合的统计学方法控制混杂因素对主要结果指标分析的影响,尽可能使药物疗效真实的呈现.     

生理药代动力学模型及其在药物相互作用研究中的应用

生理药代动力学模型(PBPK model)在毒理学和药理学领域得到越来越多的关注和应用,如用于药物-药物相互作用(DDI)等研究.DDI会影响药物的安全性、有效性、药物标识及选择药物联用的合理性,其在药物研发和上市后研究中已成为临床药理研究的重要组成部分.基于模型的分析方法被证明是评价DDI作用的有力工具.本文对PBPK模型的特征及其在DDI研究中的应用现状进行阐述.     

观察性研究中混杂因素控制的敏感性分析方法

摘要：随机对照试验是因果推断的金标准。然而由于药品上市前研究的局限性,需要在上市后进一步开展药品不良反应监测。上市后药品不良反应监测主要为基于真实世界的观察性研究,无法完全替代随机对照临床试验的最主要原因就是其控制混杂因素的效果不如随机对照试验。现在有很多方法可有效控制已知混杂因素,但未知混杂因素的控制仍是一大难点。目前比较流行的控制未知混杂因素的方法(如工具变量法、双重差分法等)适用条件过于苛刻,而敏感性分析法应用条件较为灵活,但使用相对复杂,并未得到广泛使用。本文介绍三类实用性较强的敏感性分析法,阐明了其原理及使用方法,以便研究者在观察性研究中适当应用。     

研制速释口服剂型时体外-体内相关的考虑

基于体外研究预测药物剂型的体内过程的原理和方法,用来最大程度减少药物研制期间动物和人体试验的费用。物化因素包括药物在水中的溶解度,与生理有关的水介质,pKa和药物离子化特点,盐的种类,药物扩散层pH,颗粒大小及药物的多态性等。生物药剂因素包括药物离子化效应,分配系数,极性表面积等。药物的渗透性及一些生理因素,即胃肠内容物,pH,通过时间等。本文讨论了用各种电脑虚拟,体外和体内方法估算药物的渗透性和吸收。     

Ⅲ、药物流行病学研究方法-分析性研究(续)

7病例对照研究的数据分析和结果的评价 病例对照研究的评价标准十分强调严格的抽样结构的群体性、病例和对照组的可比性、药物暴露的真实性、药物不良反应或非预期的药物反应的确定过程及考虑混杂因素的影响等等。     

某市PM2.5与呼吸科门诊量的关系研究

目的本研究拟评价PM2.5对济南市呼吸系统疾病的影响。方法收集了济南市两家综合性医院一年呼吸科门诊量、空气质量及气象数据,在控制"星期几效应"、气象因素等混杂因素的基础上,运用广义相加泊松回归模型分析了PM2.5对呼吸科门诊量的影响。结果在两日累积PM2.5<200μg/m3时,随着PM2.5的增加,呼吸科门诊量增加并不大;当其>200μg/m3且<400μg/m3时,门诊量增加较大。结论大气中PM2.5浓度与呼吸科日门诊量间存在非线性关系。     

药物流行病学研究中处理偏倚的方法

摘要：药物流行病学是在应对处理药源性疾病、药物不良反应过程中发展起来的一门医药学领域的综合应用性学科,是流行病学的分支之一。正确评价药物在人群中的利用及其效应主要取决于合理的研究设计和得当的实施和分析方法来控制系统误差。本文基于《中国药物流行病学研究方法学指南》,检索相关文献,并结合实例,对药物流行病学研究中处理偏倚的方法进行解读,系统理解处理偏倚的方法。当前国内药物流行病学研究对偏倚处理的方法仍需加强,需重点关注选择偏倚、错分偏倚、混杂偏倚、时间依赖性偏倚、系统评价,根据产生原理及过程,在试验设计阶段使用随机化、盲法、限制、匹配等方法消除或减少偏倚,系统评价时采用漏斗图、秩相关分析法、回归分析法、剪补法等评估发表偏倚,提高药物流行病学在医学中的价值,促进全民健康发展。     

依达拉奉注射液制剂处方及工艺的研究

目的对依达拉奉（Edaravone）注射液制剂处方及工艺进行研究.方法参阅相关文献,并根据同类药物的注射剂处方设计和药物本身性质,通过试验,对依达拉奉（Edaravone）注射液制剂处方及工艺进行筛选.结果筛选出了符合注射剂质量要求的依达拉奉（Edaravone）注射液处方及工艺.结论经过实验筛选确定了依达拉奉（Edaravone）注射液制剂处方及工艺.     

传染性单核细胞增多症患儿使用抗菌药物与皮疹发生风险的相关性研究

目的: 评价传染性单核细胞增多症(infectious mononucleosis, IM)患儿使用抗菌药物与皮疹发生风险的相关性。方法: 基于贵州省人民医院电子信息病例系统开展回顾性队列研究, 纳入2016年1月至2021年5月在我院(贵州省人民医院)确诊为IM且年龄小于18岁的住院患者, 以是否使用抗菌药物作为暴露因素, 以皮疹作为结局指标, 采用χ²检验或Fisher确切概率法进行单因素分析, 采用Logistic回归模型进行多因素分析。结果: 共纳入436例IM患儿, 有120例患儿在病程中未使用任何抗菌药物, 316例在病程中至少使用过1次抗菌药物。有14例患儿使用过阿莫西林; 有302例患儿使用过其他类抗菌药物。Logistic回归的结果提示, 在同时控制了性别、年龄和过敏史等混杂因素的情况下, 使用抗菌药物对HIS系统记录的皮疹发生风险的影响无统计学意义(AOR=0.826, 95%CI: 0.449~1.518, P=0.537)。单因素分析结果提示, 使用其他类抗菌药物的患儿发生药物相关性皮疹的风险高于使用阿莫西林的患儿, 但差异无统计学意义(13.25% vs. 0.00%, P=0.230)。结论: IM患儿使用抗菌药物可能不会增加皮疹风险, 而使用阿莫西林发生药物相关性皮疹的风险可能低于使用其他类抗菌药物, 但该结论还有待多中心大样本的前瞻性队列研究进一步验证。     

分层分析在药品不良反应信号检测中的应用

药品上市后不良反应监测无法实现用药人群的随机化,因此无法控制数据中的混杂偏倚。如何在分析数据时控制可疑混杂因素的影响,准确有效地检测出信号,一直是国内外关注的焦点。通过采用分层分析的思想控制混杂因素,将上海市2009年药品不良反应监测中心的数据用三种方法进行分析,比较分层前后混杂因素对信号检测的影响,以期为药品上市后不良反应的准确监测提供帮助。     

药物滥用的易感性

药物滥用的易感性周文华杨国栋（宁波戒毒研究中心，宁波，３１５０１０）１－５目前，药物依赖的实验研究主要集中在两个方向，一是药物本身作为依赖的主要因素，研究与药物依赖潜力有关的行为和神经生物学作用；药物正性强化作用的神经化学基础和药物引起耐受、敏感、依...     

体外Caco-2细胞模型在药物吸收中的应用进展

目的:介绍Caco-2细胞模型的特征及其在药物吸收中的应用.方法:分析国内外近期相关文献,对Caco-2细胞模型在药物吸收动力学中的研究进行概述.结果:Caco-2细胞模型用于药物动力学研究,可预测药物在体内的吸收和代谢.结论:体外Caco-2细胞模型在药物吸收过程的研究中有重要意义.     

不同情绪状态下平喘药物疗效分析

支气管哮喘(哮喘)属于心身疾病,诱发因素有:变态反应性过敏原、感染和精神因素.研究表明,哮喘的发作是3种诱因共同作用的结果,没有一种因素可单独导致发病,但有精神因素参予的占70%,精神因素占优势引起哮喘发作的比例在30%以上.目前,在制定哮喘防治措施时,也主要基于这3个方面去考虑,但在临床上,应用各种平喘药治疗急性发作期的哮喘时,医护人员很少考虑患者精神因素对平喘药物疗效的影响,从而造成病情反复、迁延不愈,甚至加重[1].我科2002年10月至2007年12月,初步观察了患者情绪因素对平喘药物疗效的影响,总结如下.     

药代动力学药效学结合模型的研究进展

临床药代动力学(clinical pharmacokinetics)是研究药物对人体的作用,在体内经时过程及其影响因素[1].因此药代动力学(pharmacokinetics,PK)和药效动力学(pharmacodynemics,PD)研究必需两者结合.为了提高人体药效学研究工作质量,国外正在制定各类药物的替代标志(surrogate marker),作为评价药物治疗后临床症状,体征或实验室检测指标等方面获得治疗成功的的预报.临床药效学研究水平的提高,促进了PK/PD结合模型研究.由于这个领域的日益发展和内容的丰富,显示出PD/PK联合建模的实际应用中的可用性及其生命力,PD/PK联合建模已形成新出现的学科领域和生长点.本文就PD/PK结合模型的基本概念,近年发展,及联系我们在这一领域的研究作简要回顾.     

重叠加权法在药品不良反应信号检测中的模拟研究

目的 通过模拟研究探索重叠加权法在药品不良反应信号检测中均衡混杂因素的效果。方法 采用点估计值、标准误、偏倚、均方差、95%置信区间覆盖率综合评价倾向性评分分层、倾向性评分匹配、逆概率加权法及重叠加权法这4种方法在4种不同组间重叠程度时效应估计的准确性和稳定性。结果 在本研究的模拟情景中,重叠加权法效应估计的结果最准确、稳定,其他3种方法的准确性和稳定性随着重叠程度的减小均逐渐变差,逆概率加权法差异最大。结论 重叠加权法可以作为在药品不良反应信号检测中均衡混杂因素的一种选择。