Notch在血液肿瘤细胞周期阻滞中的作用

细胞周期调控依赖多种调控蛋白协同作用以及生长因子等细胞外因素通过信号转导调控。这中间任一环节异常都可能引起细胞周期阻滞。p53、p21以及p16基因使细胞停滞在G1期的研究已相当透彻。Notch信号传递途径在胚胎发育和肿瘤血管发生中扮演重要的角色,尚有抑制Notch达到抑制肿瘤细胞增长的目的。新近研究发现,由配体刺激的Notch活化调节了急慢性髓细胞白血病细胞增长,Notch系统对白血病的治疗是一个很有前景的途径。     

Notch信号通路与肿瘤的关系

Notch信号转导通路对于细胞的生长发育具有广泛影响,主要是通过调控细胞的分化、增殖和凋亡影响正常生长.Notch信号通路与其他肿瘤发生、发展的关键性通路相互作用.其与肿瘤的相关性最先在由点突变或染色体易位引起的T细胞白血病中确立.随着研究的深入,大量实验证明Notch信号通路的活性变化与其他肿瘤的发生、发展也有密切的关系,如皮肤癌、肝癌、脑肿瘤和乳腺癌等.Notch信号通路对一些肿瘤(如脑肿瘤和乳腺癌)起促癌作用,对另外一些(如皮肤癌和肝癌)则体现为抑癌作用,并且与肿瘤干细胞关系密切.另外,Notch信号通路在同一肿瘤的不同类型或不同发展阶段起的作用也可能不同.     

实体瘤中Notch信号途径的研究进展

Notch信号途径在实体瘤的发生发展中起重要作用。其调节许多与肿瘤有关的细胞功能和微环境信号。该信号途径可促瘤或抑瘤,取决于肿瘤的细胞来源及生长环境。本文就近年来有关实体瘤中Notch信号途径的研究进展作一综述。     

Notch与白血病

Notch信号通路在器官、细胞发育及肿瘤发生等病理生理过程中起重要作用,由Notch受体、Notch配体和细胞内效应分子CSLDNA结合蛋白3部分组成。Notch信号通路不仅对维持机体正常的造血功能起重要作用,而且和一些白血病的发生相关。Notch信号通路与恶性肿瘤的关系最先在人类T-急性淋巴细胞白血病中被发现,通过对Notch信号通路的研究,对于一些白血病的发病机制有了更深入的认识,从而为预防和治疗白血病提供了新靶点。     

Notch信号通路与肿瘤血管形成

维持肿瘤的生长和转移需要有新生血管的形成,而新生血管的形成需要有血管源性分子的参与,这些分子可能产生于肿瘤细胞或周围基质细胞,并受到多种信号途径的调控。肿瘤血管形成的过程类似于胚胎血管发育的过程,而Notch信号途径在血管发育的过程中起着重要作用。最近大量研究表明Notch信号途径与肿瘤的血管形成关系密切,有可能成为抑制肿瘤生长的潜在治疗靶点,本文拟对Notch信号途径与肿瘤血管形成的研究进展进行综述。     

Notch信号通路与肿瘤生物学行为的研究进展

Notch信号通路作为细胞间一条重要的信号传导通路,其在细胞识别、增殖、分化及凋亡等方面发挥着十分重要的作用。同时越来越多的相关研究也表明Notch信号通路的异常激活在多种恶性肿瘤的发生发展过程中发挥着重要的作用,且目前已经成为肿瘤研究的热点。不同于将关注点聚焦于Notch信号通路与各器官肿瘤之间关系或与肿瘤单一调控因素关系等的相关文献,本文在归纳总结Notch信号通路作用基础上将重点放在Notch信号通路所参与的一系列肿瘤生物学行为如血管生成、侵袭、转移等的调控作用机制及最新研究进展作以综述。     

Notch信号在急性早幼粒细胞白血病患者骨髓中的表达

目的：通过检测急性早幼粒细胞性白血病（APL）患者治疗前后骨髓中Notch信号途径中受体、配体和靶基因的表达情况,探讨其在APL发生中的作用.方法：采用半定量RT-PCR技术检测APL患者治疗前后骨髓中Notch1,Notch2,Notch3,Notch4,Delta-like-l,Delta-like-4,Jagged1,Jag-ged2,Hes1,Hes5的表达.结果：受体Notch2、配体Jagged1、靶基因Hes1的表达在APL完全缓解后明显下调,其它受体、配体及靶基因的变化无统计学意义.结论：在APL患者治疗前后存在Notch基因的改变,Notch信号的这些改变在APL的发病机制中可能有重要作用.     

Notch信号分子在人NK细胞淋巴瘤细胞中的表达及其意义

目的：探讨Notch信号分子及下游靶基因在人NK/T细胞淋巴瘤、NK细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和B细胞淋巴瘤细胞中的表达,阐明Notch信号分子在NK细胞肿瘤中的作用及意义。方法：选择NK/T细胞淋巴瘤细胞SNK-6、NK细胞淋巴瘤细胞YTS、人急性T淋巴细胞白血病细胞Jurkat和人Burkitt’s淋巴瘤细胞 Raji,通过实时荧光定量PCR技术检测上述细胞中Notch信号分子的表达水平。结果：Notch 1,3,4信号分子在YTS和SNK-6细胞中表达量均不同程度高于Raji和Jurkat淋巴瘤细胞（P<0.01）,但是在SNK-6中的表达量均不同程度低于在YTS细胞中的表达（P<0.01）。Notch 2信号分子在YTS、SNK-6细胞中的表达量高于Jurkat细胞（P<0.01）,但是与Raji细胞比较差异无统计学意义（P>0.05）。Notch 下游靶基因Hes1的表达量,YTS细胞高于Raji和Jurkat细胞（P<0.05,P<0.01）,而SNK-6细胞则低于Raji和Jurkat细胞（P<0.01）。结论：在NK细胞肿瘤细胞中Notch 信号分子表达异常,且明显区别于B、T细胞淋巴瘤细胞。     

Notch信号通路与肿瘤关系研究进展

目的目前肿瘤治疗包括手术治疗、化疗、放疗等,但并不能收到令人满意的效果,因此探究新的治疗方案迫在眉睫。如今,肿瘤靶向治疗已成为最具前途的一种新型治疗手段。越来越多的证据显示,Notch信号通路在各种恶性肿瘤的病理生理中发挥着重要作用。在肿瘤靶向治疗中Notch信号通路抑制剂的应用目前处于起步阶段、该文对目前研究的Notch信号通路在各种肿瘤中的关键机制、新数据以及Notch信号通路靶向治疗最新进展予以综述。     

Notch信号通路异常和肿瘤的生成

近年研究表明,Notch信号通路与肿瘤发生有关,但Notch对肿瘤的发生、发展可以起着截然相反的作用。在某些组织中Notch单个或多个成员具有显性癌基因作用,而在另一些组织量则发挥着抑癌基因的功能。本文就Notch在肿瘤研究中的研究进展作以综述。     

Notch信号通路对血管生成的影响及中医药作用的研究进展

Notch信号通路是一条在结构上进化保守的信号转导系统,为正常胚胎发育、组织稳态调控以及成体组织中的干细胞维持所必需的,并调控许多细胞生物过程。已有研究证实,异常表达的Notch信号参与肿瘤的血管生成,而且Notch的配体Dll4在肿瘤血管生成过程中起到一个负反馈的调节作用。常规抗肿瘤血管生成的治疗策略主要是阻止促血管生成因子刺激内皮细胞(如抗VEGF治疗),但阻断Dll4-Notch信号通路可显著增加肿瘤血管的生成,其作用可能是通过促进功能缺陷血管的过多生成而抑制肿瘤生长。虽然Dll4-Notch信号通路的靶向治疗还处在早期阶段,但已成为临床抗肿瘤治疗的新靶点,并且为中医药抗肿瘤血管生成的研究提供了新的方向。     

Jagged1与肿瘤的研究进展

Jagged1是存在于哺乳动物细胞膜上Notch受体的主要配体之一,参与调控许多组织的生长发育。研究表明,它对肿瘤发生有很大影响,能单独或通过激活Notch信号通路调控细胞的增殖、分化及凋亡。Jagged1还参与肿瘤新生血管化,在肿瘤的内皮组织中通过活化Notch信号通路促进肿瘤血管形成。     

Immunolocalization of notch signaling protein molecules in a maxillary chondrosarcoma and its recurrent tumor

Background

Notch receptors are critical determinants of cell fate in a variety of organisms. Notch signaling is involved in the chondrogenic specification of neural crest cells. Aberrant Notch activity has been implicated in numerous human diseases including cancers; however its role in chondrogenic tumors has not been clarified.

Method

Tissue samples from a case of primary chondrosarcoma of the maxilla and its recurrent tumor were examined immunohistochemically for Notch1-4 and their ligands (Jagged1, Jagged2 and Delta1) expression.

Results

Both primary and recurrent tumors were histopathologically diagnosed as conventional hyaline chondrosarcoma (WHO Grade I). Hypercellular tumor areas strongly expressed Notch3 and Jagged1 in spindle and pleomorphic cells suggesting up-regulation of these protein molecules at sites of tumor proliferation. Expression patterns were distinct with some overlap. Differentiated malignant and atypical chondrocytes demonstrated variable expression levels of Jagged1, and weak to absent staining for Notch1, 4 and Delta1. Protein immunolocalization was largely membranous and cytoplasmic, sometimes outlining the lacunae of malignant chondrocytes. Hyaline cartilage demonstrated a diffuse or granular precipitation of Jagged1 suggesting presence of soluble Jagged1 activity at sites of abnormal chondrogenesis. No immunoreactivity for the other Notch members was observed. Calcified cartilage was consistently Notch-negative indicating down-regulation of Notch with cartilage maturation. Stromal components namely endothelial cells and fibroblasts variably expressed Notch1, 3 and Jagged1 but were mildly or non-reactive for the other members.

Conclusions

Results indicate that Notch signaling pathway may participate in cellular differentiation and proliferation in chondrosarcoma. Findings implicate Notch3 and Jagged1 as key molecules that influence the differentiation and maturation of cells of chondrogenic lineage.     

Notch信号对血管新生调控作用的研究进展

对Notch信号在血管新生中作用的研究主要集中于内皮细胞的增生、尖细胞与茎细胞比例调节、动静脉分化及周细胞动员等方面.Notch调控血管生成的研究可为组织缺血、创伤和肿瘤等提供合理的治疗方向.该文就 Notch信号转导通路的组成、Notch在生理性血管新生中的作用和机制,以及在脐血造血干细胞中的应用研究作一综述.     

Notch信号对血管新生调控作用的研究进展

对Notch信号在血管新生中作用的研究主要集中于内皮细胞的增生、尖细胞与茎细胞比例调节、动静脉分化及周细胞动员等方面。Notch调控血管生成的研究可为组织缺血、创伤和肿瘤等提供合理的治疗方向。该文就Notch信号转导通路的组成、Notch在生理性血管新生中的作用和机制,以及在脐血造血干细胞中的应用研究作一综述。     

Notch signaling and ghost cell fate in the calcifying cystig odontogenic tumor

Notch signaling is an evolutionarily conserved mechanism that enables adjacent cells to adopt different fates. Ghost cells (GCs) are anucleate cells with homogeneous pale eosinophilic cytoplasm and very pale to clear central areas (previous nucleus sites). Although GCs are present in a variety of odontogenic lesions notably the calcifying cystic odontogenic tumor (CCOT), their nature and process of formation remains elusive. The aim of this study was to investigate the role of Notch signaling in the cell fate specification of GCs in CCOT. Immunohistochemical staining for four Notch receptors (Notch1, Notch2, Notch3 and Notch4) and three ligands (Jagged1, Jagged2 and Delta1) was performed on archival tissues of five CCOT cases. Level of positivity was quantified as negative (0), mild (+), moderate (2+) and strong (3+). Results revealed that GCs demonstrated overexpression for Notch1 and Jagged1 suggesting that Notch1-Jagged1 signaling might serve as the main transduction mechanism in cell fate decision for GCs in CCOT. Protein localizations were largely membranous and/or cytoplasmic. Mineralized GCs also stained positive implicating that the calcification process might be associated with upregulation of these molecules. The other Notch receptors and ligands were weak to absent in GCs and tumoral epithelium. Stromal endothelium and fibroblasts were stained variably positive.     

RNA结合蛋白Musashi2在实体瘤中的研究进展

RNA结合蛋白（RBP）在基因调控过程中扮演着关键的作用，参与RNA的翻译、修饰、剪接和转运等重要生命活动，探索RBP对RNA的具体作用意义重大。多项研究表明RBP的异常表达与多种疾病相关。哺乳动物的Musashi （Msi）家族是一类进化保守且功能强大的RBP，其家族成员Msi1和Msi2在调控干细胞活性和肿瘤发生发展中具有重要的作用，具体为通过绑定并调节mRNA的翻译、稳定性及其下游的细胞信号通路从而调控机体的多种生物学进程，其中Msi2与胚胎的生长发育、肿瘤干细胞的维持、血液系统肿瘤的发展等密切相关，而近年来越来越多的报道证实Msi2在实体性肿瘤发生发展中同样发挥着至关重要的作用，主要影响肿瘤的增殖、侵袭、转移及耐药等。具体机制上Msi2主要涉及Wnt/β-catenin、TGF-β/SMAD3、Akt/mTOR、JAK/STAT和Numb及其相关信号通路（Notch、p53和Hedgehog通路）等信号通路。将Msi2基因作为靶点指导肿瘤治疗的临床前研究目前取得了一些初步的成果。本文就Msi2的分子结构、生理功能、在多种实体瘤的发生发展中的作用以及相关信号通路等方面的最新研究进展进行综述。     

Notch1在食管鳞癌中的表达及其与毛细血管新生的关系

目的 研究Notch1在食管鳞癌中的表达与临床病理特征的关系及其与食管鳞癌新生毛细血管的关系.方法 通过免疫组化方法检测40例食管鳞癌和8例正常食管组织的Notch1和血管内皮生长因子(VEGF)、毛细血管密度(MVD)的表达情况并行相关性分析.结果 Notch1在食管鳞癌组织中表达明显低于正常对照组(P<0.05),在不同的分化程度中有差异(P<0.05),但在肿瘤浸润深度和淋巴结转移与否中无明显差异(P>0.05).VEGF和MVD在食管鳞癌组织中表达明显高于正常对照组(P<0.05),在不同分化程度、浸润深度和淋巴结转移与否中各组间均有显著性差异(P<0.05).相关性分析显示Notch1与VEGF为负相关关系.结论 Notch1在食管鳞癌中可能为抑癌基因;在早中期食管鳞癌中可能是主要影响肿瘤细胞的分化;其的异常低表达可能是引起VEGF和MVD异常高表达的原因之一.Notch信号通路在食管鳞癌新生毛细血管中可能有关键作用.

Abstract：

Objective To observe Notch1 expression in esophageal squamous cell carcinoma (ESCC) and investigate its relation with microvascular angiogenesis in the tumor. Methods Tissue slices of 40 cases ESCC (cancer group) and 8 cases normal esophagus tissues (normal group) were obtained to analyze the expression of Notch 1 and vascular endothelial growth factor (VEGF) using immunohistochemistry and estimate the micro vessel density (MVD) in the tumor. Results Notch 1 expression was significantly lower in the cancer group than in the normal group (P<0.05). In the cancer group, Notch 1 expression was higher in highly differentiated than in poorly differentiated tumors (P<0.05) regardless of tumor infiltration or lymph nodes metastasis (P>0.05). VEGF expression and MVD were significantly higher in cancer group than in normal group, and showed significant differences between tumors with different differentiation degrees, infiltration and lymph node metastasis (P<0.05). Correlation analysis showed that Notchl expression was inversely correlated to VEGF expression. Conclusion Notch1 may be an anti-oncogene in ESCC and affects cell differentiation in early stage of the malignancy. Abnormally low expression of Notchl in ESCC may be one of the upstream factors to induce high expression of VEGF and increased MVD. The Notchl pathway might play a key role in microvascular angiogenesis in ESCC.