转移性肾细胞癌分子靶向治疗研究进展

肾细胞癌是泌尿系统肿瘤中常见的恶性肿瘤,发病率约5～10/10万。转移性肾细胞癌在以细胞因子为基础的治疗失败后,尚无明确的二线治疗措施。随着对乏氧诱导因子（hypoxia-inducible factor,HIF）相关蛋白的研究,转移性肾细胞癌分子靶向治疗研究成为热点。本文综述较有前景的靶向药物,包括Bevacizumab（贝伐单抗）、Sorafenib（索拉非尼）、Sunitinib（舒尼替尼）、AG-013736、Vatalanib（PTK787）、Thalidomide（沙利度胺）及Temsirolimus（CCI-779）。     

晚期肾癌的靶向治疗进展

由于肾癌对放化疗不敏感,以IL-2和IFN为主的免疫治疗成为主要的治疗手段,但是应用高剂量IL-2和IFN所产生的严重不良反应又限制了其应用.近年来,对肾癌的生物学和分子机制的研究发现,肾透明细胞癌发病机制与VHL(Von Hippel-Lindau)、Ras和PTEN等基因的突变有关,针对这些突变基因及其信号传导途径中的多种分子靶向治疗药物相继问世,并取得了良好的效果.2008年NCCN肿瘤治疗指南已经将靶向治疗药物,Sorafenib、Sunitinib、Temsirolimus应用到晚期.肾癌的一线治疗.在欧洲Bevacizumab联合干扰素已经批准应用在晚期肾癌的一线治疗.目前几种新的药物正在进行Ⅲ期临床试验.     

晚期肾癌靶向治疗临床研究现状

美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network,NCCN）制订的《肾癌临床实践指南》v2．2010版中推荐的用于复发或不能手术切除的晚期肾癌靶向治疗方案有索拉非尼（Sorafenib）、舒尼替尼（Sunitinib）、贝伐单抗（Bevacizumab,BEV）＋干扰素α、替西罗莫司（Temsirolimus,TEM）、依维莫司（Everolimus）以及帕唑帕尼（Pazopanib）5个,现以这5个靶向治疗药物上市前Ⅲ期临床试验为主对晚期肾癌靶向治疗现状作一介绍。     

肾细胞癌靶向治疗的临床研究进展

肾细胞癌（RCC ）是难治的恶性肿瘤之一,对放化疗不敏感,免疫治疗方式有效率一直徘徊于10% ～15% 。随着对肿瘤分子机制的深入以及多种分子靶向药物的深入研究,靶向治疗取得了重大进展。肾癌的发病机制与VHL 、Ras、PTEN等抑癌基因的突变有关,可诱导其下游的蛋白激酶受体表达异常。而蛋白激酶抑制剂可以通过干扰细胞内信号传导通路及改变肿瘤细胞微环境而影响肿瘤细胞的存活和增殖,是当前研发最集中的靶向治疗药物之一。近年来,多项靶向药物临床试验的可喜结果为转移性肾细胞癌（mRCC）治疗带来了新希望。本文就2009年NCCN 肿瘤治疗指南中介绍的舒尼替尼、索拉非尼、Temsirolimus、贝伐单抗等四种药物在肾细胞癌靶向治疗方面的临床研究最新进展展开综述。      

多靶点酪氨酸激酶抑制剂舒尼替尼的研究进展

舒尼替尼（Sunitinib、SU011248、Sutent）是一种多靶点的生物靶向抗肿瘤药物，能同时抑制多条信号传导通路，具有抗肿瘤和抗血管生成作用。舒尼替尼在肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）和胃肠间质瘤（gastrointestinal stromaltumor，GIST）的临床前和临床研究中均显示出了确切的抗肿瘤效应。2006年1月美国食品和药品管理局（FDA）正式批准了舒尼替尼用于治疗上述两种肿瘤。此外，舒尼替尼在其他实体瘤的研究中也显示出了一定的作用。本文主要就舒尼替尼的研究进展进行综述。     

Sorafenib联合化疗治疗进展期肾癌Ⅱ期临床研究

[目的]探讨Sorafenib联合吉西他滨、5-Fu治疗晚期肾细胞癌的疗效及安全性。[方法]入组转移性肾细胞癌患者19例，其中既往细胞因子治疗失败者15例。化疗方案采用吉西他滨1g／m^2，d1.8,5-Fu 400mg／m^2静脉推注d1，随后5-Fu 2．1g／m^2 46h化疗泵泵入，每4周为1个周期。同时Sorafenib治疗，400mg／次，口服，2次／d，持续使用至疾病进展或出现不可耐受的毒副反应。[结果]19例患者均可评价疗效。客观有效率37％（7／19），临床受益率79％（15／19）。6个月的PFS百分比为37％（7／19），并且该7例患者目前均无疾病进展。常见毒副作用为Ⅲ-Ⅳ度的骨髓抑制、Ⅱ度以上的手足综合征、Ⅱ度以上的胃肠道反应、Ⅱ度以上的皮疹、Ⅰ-Ⅱ度脱发、Ⅰ-Ⅱ度高血压。[结论]研究提示Sorafenib联合吉西他滨．5-Fu治疗晚期肾细胞癌表现出了较好的疗效和一定的安全性。     

进展期肾癌的治疗现状及进展

进展期肾癌预后较差，近年来免疫治疗和靶向治疗发展较快，新药Sorafenib、Sunitinib、Temsirolimas、Bevacizumab等的应用，取得一定疗效。该文对进展期肾癌的治疗现状及进展作一综述。     

肾透明细胞癌联合免疫治疗新策略——有氧糖酵解的研究进展及展望

肾恶性肿瘤的发病率逐年上升,其中肾透明细胞癌约占所有肾恶性肿瘤的80%,肾透明细胞癌独特的遗传背景和突变特征往往涉及以乏氧信号、糖酵解代谢、氨基酸代谢、线粒体氧化磷酸化等通路为代表的肿瘤微环境（tumor microenvironment,TME）内稳态失调。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor,ICI）联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor,TKI）已经成为晚期肾透明细胞癌患者的一线治疗方案,但是,联合治疗方案的疗效仍有待提高,且缺乏明确诊断、指导用药、评估预后的生物标志物。近年来,多组学研究从不同层次探索肾透明细胞癌分子通路的异常改变。肾透明细胞癌发生代谢重编程,在氧气充足的情况下也以低效能的糖酵解为能量供应来源,促进自身无限生长,并且有氧糖酵解通路展现的显著异常与不良预后相关。肾透明细胞癌异常的糖酵解信号能促进肿瘤生长,并与TME中的免疫细胞相互作用,使促肿瘤免疫和抗肿瘤免疫平衡失调,造成抑制性免疫微环境,介导肿瘤免疫逃逸,从而对免疫治疗产生不利影响。因此,通过阻断异常糖代谢来抑制肿瘤生长,以有氧糖酵解通路和免疫微环境为切入点,可为肾透明细胞癌以及泛肿瘤治疗提供新的研究方向。然而,如何在复杂的肿瘤免疫微环境中最大程度地将肿瘤细胞代谢重编程转化为用药靶点并运用于临床实践仍待探讨。在肾透明细胞癌中,糖酵解抑制剂联合ICI或TKI作为新方案或能协同发挥抗肿瘤效应,逆转治疗抵抗。本文通过对糖酵解代谢途径中的关键限速酶、转运体及其抑制剂与肿瘤免疫微环境之间的关系进行综述,探讨糖酵解抑制剂在肾透明细胞癌中的作用机制和肿瘤免疫微环境的变化,及其与靶向治疗或免疫治疗联合应用的巨大临床转化价值,未来将为肾透明细胞癌的临床诊疗提供新思路,为患者带来临床获益。     

肾癌靶向治疗耐药的生物学机制研究进展

肾细胞癌是我国泌尿系统最常见的恶性肿瘤。肾细胞癌对放、化疗具有高度抵抗性,免疫治疗有效率极低且有明显副作用。分子靶向药物为晚期肾癌治疗揭开了崭新的一页,但靶向治疗耐药显著影响了其临床疗效。本文将就肾癌对靶向药物耐受的分子机制最新进展作一综述,以期为寻找全新的作用靶点提供新的思路。     

2014年ASCO消化道肿瘤研讨会对晚期原发性肝癌研究进展的讨论

原发性肝癌是临床常见的消化系统恶性肿瘤之一,索拉非尼开启了肝癌分子靶向药物治疗的新时代,但其临床疗效仍然有限。2014年ASCO消化道肿瘤研讨会（GI）报道了靶向药物roTOR抑制剂依维莫司在晚期肝细胞癌中的Ⅲ期临床研究和抗ANG类抗肿瘤血管生成药物Trebananib在晚期肝细胞癌中的Ⅱ期临床研究结果,但结果均不尽如人意。索拉非尼仍然是晚期肝细胞癌重要的靶向治疗药物,研究者对如何发挥其在肝癌患者中的最大疗效进行了进一步的探索。相信随着肿瘤分子生物学研究的不断深入,肝癌发生发展机制的逐步阐明,一些驱动基因的发现以及针对这些驱动基因的药物研发,肝癌的疗效终会出现一个跨越式的提高,给患者带来希望。