非小细胞肺癌患者外周血表皮生长因子受体T790M检测与奥希替尼疗效的相关性研究

摘 要：［目的］ 评估非小细胞肺癌患者第一代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）获得性耐药后外周血EGFR T790M突变的阳性率和用外周血T790M检测结果预测奥希替尼疗效的可靠性。［方法］ 回顾性分析2017 年3月至2018年6月经第一代EGFR-TKI治疗后获得性耐药且使用超级扩增阻滞突变系统(ultra-amplification refractory mutation system,Ultra-ARMS )进行外周血EGFR T790M检测的原发性非小细胞肺癌患者。评估血T790M阳性患者使用奥希替尼的疗效。［结果］共有103例符合标准的第一代EGFR-TKI获得性耐药患者,其中28例（27.2%,28/103）血T790M阳性,75例（72.8%,75/103）血T790M阴性。血T790M阳性患者中,接受奥希替尼治疗有23例：部分缓解（partial response,PR） 15例,疾病稳定（stable disease,SD）6例,疾病进展（progression of disease,PD） 2例。疾病控制率(disease control rate,DCR) 91.3%,客观有效率（objective response rate,ORR)65.2%。奥希替尼治疗的中位无进展生存时间（progression free survival,PFS） 12.5个月（95%CI：11.2~13.8）。有9例血T790M阴性患者后续进行了组织检测,3例在组织中检测到T790M突变。有6例血T790M阴性的患者虽未再行组织检测,但要求试用奥希替尼靶向治疗,1例患者获得了PR,1例SD（PFS超过5个月）。［结论］对第一代EGFR-TKI获得性耐药后未能再次行组织活检的非小细胞肺癌患者,Ultra-ARMS方法检测血T790M阳性可预测奥希替尼疗效。血T790M检测阴性的患者建议再次取组织进行T790M检测以排除假阴性。组织检测是T790M检测的金标准,血T790M检测可作为补充。     

奥希替尼治疗非小细胞肺癌的研究进展

表皮生长因子受体(EGFR)突变的发现以及EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)疗效的证明，标志着非小细胞肺癌(NSCLC)精准药物使用时代的到来。奥希替尼是针对EGFR TKI敏感突变和野生型EGFR T790M突变，同时保留野生型EGFR的第三代TKI。因其在临床试验中表现出的显著临床有效性和良好安全性，2015年及2016年初，美国及欧洲首次批准了奥希替尼用于接受EGFR TKI治疗后进展的EGFR T790M突变阳性的NSCLC患者的治疗，2017年3月奥西替尼正式在我国获批上市。本文主要就奥希替尼在NSCLC治疗中的研究进展进行综述。     

阿美替尼联合贝伐珠单抗治疗晚期NSCLC伴原发EGFR T790M突变：3例病案报道及文献复习

随着检测技术的发展，非小细胞肺癌患者（non-small cell lung cancer, NSCLC）伴原发表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）T790M突变的检出率不断增加，而针对原发EGFR T790M突变NSCLC的一线治疗尚无标准。本文中我们报道了3例晚期NSCLC伴EGFR敏感突变及原发T790M突变的治疗经验，3例患者一线初治均为阿美替尼联合贝伐珠单抗。其中，1例在治疗3个月后因出血风险停用贝伐珠单抗并于10个月后更换为奥希替尼；1例患者在治疗13个月后更换为奥希替尼并停用贝伐珠单抗。3例患者最佳疗效均达部分缓解（partial response,PR）。随访至2022年10月，2例患者一线治疗后进展，无进展生存期（progression-free survival, PFS）分别为11个月和7个月；1例患者治疗后持续反应，治疗时间已达19个月。2例患者基线伴有多发脑转移，一线治疗后颅内病灶最佳疗效均为PR，颅内PFS分别为14个月和未达到（16+个月）。3例患者在治疗期间未见新的不良反应，未发生3级以上不良反...     

第三代EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌的耐药机制及应对策略研究进展

表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是具有EGFR基因敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗药物。第一、二代EGFR-TKIs可有效治疗EGFR敏感突变的NSCLC,EGFR第20号外显子的T790M突变是第一、二代EGFR-TKIs的主要耐药机制。以奥西替尼为代表的第三代EGFR-TKIs治疗耐药后出现T790M突变的患者疗效显著,给晚期肺癌患者带来更多的生存获益。然而第三代EGFR-TKIs仍不可避免地出现耐药。本文对第三代EGFR-TKIs治疗晚期NSCLC耐药机制及应对策略的研究进展进行综述。     

阿美替尼治疗EGFR突变晚期非小细胞肺癌疗效及安全性分析

摘 要：［目的］ 评价阿美替尼在真实世界中治疗晚期非小细胞肺癌NSCLC患者的疗效与安全性。［方法］ 回顾性分析河南省肿瘤医院于2020年4月至2021年4月收治的100例接受阿美替尼治疗的EGFR突变晚期NSCLC患者的临床资料,采用Kaplan-Meier生存曲线分析无进展生存期(progression free survival,PFS)和总生存期(overall survival,OS),采用Cox回归模型进行多因素分析和预后因素评估。［结果］ 一线接受阿美替尼治疗患者(n=45)的客观缓解率(objective response rate,ORR)为71%,中位PFS为16.7个月,中位OS未达到。 既往第一、二代EGFR-TKI治疗进展后接受阿美替尼治疗的患者(n=55)中,T790M(+)患者(n=12)的ORR为50.0%,mPFS为11.9个月,中位OS未达到;T790M(-)患者(n=35)的ORR为25.6%,中位PFS为10.8个月,中位OS未达到,差异均无统计学意义(P均>0.05)。患者出现的不良反应主要为肌酸激酶升高(28%)、皮疹(12%)、肝功能损伤(8%)、皮肤瘙痒(8%)、白细胞降低(7%)、贫血(6%)、腹泻(6%)和口腔炎(3%),其中3级及以上不良反应发生率仅2%,均集中在血液学毒性。多因素Cox回归分析显示,肌酸激酶升高是中位PFS延长的重要预测因素(HR=0.176,P=0.001)。［结论］ 阿美替尼在EGFR突变NSCLC脑转移患者中表现出良好的疗效和安全性。既往EGFR-TKI进展后T790M(-)的患者如果拒绝化疗或化疗疗效较差,可以考虑将阿美替尼作为后续治疗选择之一。肌酸激酶升高是接受阿美替尼治疗的患者中位PFS延长的重要预测因素。     

阿美替尼二线治疗晚期非小细胞肺癌的疗效观察

目的:探究使用阿美替尼二线治疗驱动基因阳性非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者的疗效及安全性并分析影响患者疗效的相关因素。方法:共收集72例2020年03月至2021年03月于我院接受阿美替尼二线治疗的EGFR敏感突变IV期NSCLC患者的临床资料,最终回顾性分析了59例患者使用阿美替尼二线治疗的疗效、安全性及疗效的影响因素。结果:阿美替尼二线治疗IV期EGFR阳性突变NSCLC患者整体中位无进展生存期（mPFS）为12.0个月（95%CI:9.02个月~14.97个月）,客观缓解率（ORR）为42.4%,疾病控制率（DCR）为94.9%,其中,T790M阳性突变的患者mPFS为16.0个月（95%CI:13.2个月~18.7个月）,无突变者mPFS为8.0个月（95%CI:5.8个月~10.2个月）,差异有统计学意义（P<0.001),而患者是否有T790M突变在ORR、DCR均无显著差异（P>0.05）。基因突变类型上,EGFR 19外显子缺失突变的患者mPFS为11.5个月,21外显子L858R突变患者mPFS为10.0个月,二者差异无显著性,而这两种常见突变与罕见突变的mPFS（12.0个月 vs 5.0个月）差异则具有显著性（P=0.015）。是否肺外转移（9.0个月 vs 14.0个月,P=0.044）也是影响阿美替尼二线治疗疗效的因素,但性别、年龄、是否手术、是否吸烟、是否脑转移在mPFS上的差异无显著性。COX回归分析示T790M阴性、罕见突变、肺外转移是影响阿美替尼疗效的独立危险因素。应用阿美替尼总不良反应发生率为62.7%,三级不良反应发生率为3.4%,无严重的三四级或致死性不良反应发生。结论:阿美替尼治疗EGFR突变的NSCLC患者效果较好,T790M阳性突变、EGFR常见突变及无肺外转移患者可获得更长的PFS且用药耐受性良好。     

奥希替尼联合抗血管生成靶向药对人肺腺癌细胞抑制作用的实验研究

目的:通过体外细胞学实验初步探究奥希替尼联合两种不同机制的抗血管靶向治疗药物（贝伐珠单抗或阿帕替尼）治疗表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变和T790M耐药突变肺腺癌细胞的抗肿瘤活性及其作用机制。方法:培养人肺腺癌细胞PC-9（E19 del）和H1975（E21 L858R/E20 T790M）,CCK-8法检测奥希替尼及抗血管靶向治疗药物（贝伐珠单抗或阿帕替尼）单药或联合处理肺腺癌细胞48 h后的抑瘤率;蛋白质印迹法检测EGFR及其下游AKT和ERK信号通路蛋白表达情况。结果:PC-9和H1975肺腺癌细胞对奥希替尼敏感且呈剂量依赖性。奥希替尼联合抗血管生成靶向药物（贝伐珠单抗,阿帕替尼）较同等浓度的单药奥希替尼可增加对PC-9和H1975细胞株的抑瘤率（P<0.05）。低浓度奥希替尼联合高浓度阿帕替尼（1 000 nmol/L）的抑制作用与高浓度奥希替尼相当（P>0.05）。随着联合的阿帕替尼浓度的升高,对PC-9和H1975细胞抑瘤率也有一定程度的提高（P<0.05）。不同处理因素对PC-9细胞的抑制率均高于对H1975细胞（P<0.01）。随着奥希替尼浓度的上升,p-EGFR、p-AKT、p-ERK磷酸化蛋白表达逐渐降低。结论:奥希替尼联合贝伐珠单抗或阿帕替尼会进一步增强对EGFR敏感突变或T790M突变肺腺癌细胞的杀伤作用。奥希替尼与阿帕替尼联合使用具有很强的抑瘤活性,具有很好的应用前景。奥希替尼单药或与抗血管形成药联合作用可能是进一步下调EGFR及其下游AKT和ERK信号通路的活化。     

奥希替尼治疗不同表皮生长因子受体基因突变型晚期肺腺癌疗效分析

目的分析一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)耐药后奥希替尼治疗不同EGFR基因突变的晚期肺腺癌临床疗效。方法回顾性分析2015年1月至2019年10月郑州大学第一附属医院收治的82例EGFR敏感突变且第1代EGFR-TKIs耐药后基因检测T790M突变的晚期肺腺癌患者的临床资料。将50例19外显子缺失突变合并T790M突变患者纳入19突变组,将32例21外显子L858R突变合并T790M突变患者纳入21突变组,比较2组病例治疗效果和治疗有关的不良反应。结果19突变组的客观缓解率、疾病控制率分别为62.00%、92.00%,高于21突变组的59.38%、90.00%,但差异均无统计学意义(P均>0.05)。19突变组食欲下降、间质性肺炎的发生率均高于21突变组,但差异均无统计学意义(P均>0.05)。19突变组出现腹泻、皮疹发生率低于21突变组,但差异均无统计学意义(P均>0.05)。19突变组中位疾病无进展生存期为11个月,较21突变组的9个月显著延长,差异有统计学意义(P<0.05)。结论奥希替尼治疗19外显子突变的第1代EGFR-TKIs耐药肺腺癌较21外显子L858R突变患者的临床效果更好,可以明显改善患者生存。     

非小细胞肺癌表皮生长因子受体T790M突变的研究进展

摘 要：临床工作中表皮生长因子受体—酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）耐药的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者须进行EGFR T790M突变的检测。由于多种原因一些患者无法通过组织再活检获得满意基因检测结果，而液体活检也存在敏感性较低等限制。探索与T790M突变状态相关的临床因素、提高T790M突变再活检的技术水平有助于实现EGFR-TKI耐药后的精准诊断。T790M突变的NSCLC患者首选三代EGFR-TKI奥希替尼，但仍会不可避免地出现耐药。该文对继发性T790M突变的发生、相关检测技术的优劣、临床因素、治疗选择、奥希替尼的耐药机制及对策等研究情况进行综述，希望为患者临床再活检策略及后续治疗的选择提供帮助。     

埃克替尼一线治疗134例EGFR突变阳性的晚期肺腺癌的疗效分析

摘 要：［目的］ 观察埃克替尼一线治疗EGFR突变阳性的晚期肺腺癌患者的疗效及不良反应。［方法］ 对134例Ⅲb/Ⅳ期EGFR突变阳性的晚期肺腺癌患者应用埃克替尼125mg 每天三次治疗,直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。［结果］ 134例EGFR基因突变阳性晚期肺腺癌患者中,完全缓解(CR)6例（4.5%）,部分缓解(PR)90例（67.2%）,疾病稳定（SD）32例（23.9%）,疾病进展（PD）6例（4.5%)。客观缓解率（ORR)为71.6%(96/134),疾病控制率(DCR)为95.5%（128/134）。中位无进展时间（mPFS）为11.2个月(95%CI：9.8～12.5个月）,OS尚未获得。19外显子缺失突变的ORR 为81.8%,DCR为93.5%,mPFS为11.8个月。21外显子L858R突变患者ORR 为 57.9%,DCR为94.7%,mPFS为10.2个月。19外显子缺失突变的ORR明显优于21外显子L858R突变（81.8% vs 57.9%,P=0.002)。不吸烟患者的ORR优于吸烟患者（77.4% vs 58.5%,P=0.025)。不同性别、年龄、肺癌分期、EGFR突变类型、吸烟状态对mPFS和DCR的影响无统计学差异。主要不良反应为Ⅰ～Ⅱ度的皮疹（44.8%）和腹泻（25.3%）,经对症处理后,患者多可耐受。［结论］ 埃克替尼一线治疗EGFR突变阳性的晚期肺腺癌患者取得了很好的疗效,不良反应的发生率低,且患者多可耐受。     

食管平滑肌瘤10例临床治疗体会

我院１９７５年６月～１９９０年７月共收治食管平滑肌瘤１０例，占同期食管肿瘤总数的０．１９２％（１０／１０９２）。位于食管上段２例，中段５例，下段３例。Ｘ线食管钡餐造影是诊断本病的主要方法。行食管粘膜外肿瘤摘除９例，食管部分切除１例，效果良好。本文就其诊断与手术治疗进行了讨论。     

仙人掌原液毒性的初步研究

背景与目的： 研究仙人掌原液的毒性。 材料与方法： 小鼠急性毒性试验、Ames试验、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验、小鼠精子畸形试验、大鼠30 d喂养试验。 结果： 仙人掌原液雌、雄小鼠LD50均大于20.0 g/kg,属无毒物质;Ames试验、微核试验和精子畸形试验结果均为阴性;大鼠30 d喂养试验结果显示该样品30 d喂养对大鼠各项观察指标未见毒性作用。结论： 在本次实验条件下,仙人掌原液为无毒物质,未显示有遗传毒性和亚急性毒性作用。     

Assessment of the degree of carcinogenicity of small doses of nitrites

Chronic experiments on CBA and C57B1 mice and acute experiments on CBA mice established: (a) carcinogenic effect of sodium nitrite given continuously with drinking water (0.1; 1.0 and 10.0 maximum allowable concentration) in combination with morpholine fed with bread, and (b) endogenous synthesis of nitrosomorpholine as a result of simultaneous intragastric administration of same doses of sodium nitrite and morpholine. Also, nitrosomorpholine and N-nitrosodimethylamine synthesis was observed in vitro following addition of low-dose sodium nitrite, morpholine and amidopyrine to human gastric juice. Carcinogenic hazard associated with low-dose nitrite consumption in humans is discussed.     

仙人掌原毒性的初步研究

背景与目的:研究仙人掌原液的毒性。材料与方法:小鼠急性毒性试验、Ames试验、小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验、小鼠精子畸形试验、大鼠30 d喂养试验。结果:仙人掌原液雌、雄小鼠LD50均大于20.0 g／kg,属无毒物质;Ames试验、微核试验和精子畸形试验结果均为阴性;大鼠30 d喂养试验结果显示该样品30 d喂养对大鼠各项观察指标未见毒性作用。结论:在本次实验条件下,仙人掌原液为无毒物质,未显示有遗传毒性和亚急性毒性作用。     

胰头癌手术切除可能性的术前评价

目的通过总结胰头癌病人的临床表现和影象学检查结果来评价手术切除的可能性。方法总结32例胰头癌病人的临床表现和CT、磁共振（MRI）检查结果,判断肿瘤是否已发生邻近浸润或远处转移,以此来评价其手术切除的可能性。结果在22例作CT检查的病例中,判断正确的为17例,准确率为77．3%。作MR检查9例,全部判断正确,准确率为100%。结论某些特殊的临床表现和CT、MR检查对判断肿瘤是否发生邻近浸润或转移有较大价值,为术前评价手术切除的可能性提供依据。     

胆囊癌29例分析

目的探索胆囊癌的防治方法。方法分析29例胆囊癌病人临床资料、治疗方法及结果。结果术前诊断明确者21例，剖腹探查发现已属晚期，9例为Ⅳ期行根治术，12例为Ⅴ期未行根治术，均于术后1年内死亡。术前怀疑胆囊癌者5例，剖腹探查冰冻切片证实为Ⅴ期及Ⅳ期者各1例，Ⅴ期未行根治术，Ⅳ期行根治术，均于术后1年内死亡；Ⅲ期者3例，行胆囊癌根治术分别于术后10月、13月、17月死亡。2例术中冰冻切片发现的Ⅱ期胆囊癌，行胆囊癌根治术，分别于术后23月、26月死亡。1例意外胆囊癌属Ⅰ期胆囊癌，术后5年半死亡。结论要减少胆囊癌危害，重在及时治疗胆囊结石。     

中晚期贲门癌148例的外科治疗

目的　总结贲门癌手术治疗影响生存率的因素 ,提供今后工作参考。方法　对 14 8例经手术治疗的贲门癌患者进行术后并发症、绝对生存率的X2 检验。结果　本组切除率为 94.5 9% ,近半胃切除占 72 .14 % ,1、3、5年生存率分别为 67.9%、45 %和 2 4.3 %。病期、外侵程度和淋巴结转移等因素对 5年生存率有显著影响 (P <0 .0 1)。术后并发症以吻合口瘘及肺癌并发症为多见 ,其发生率为 3 .6% ,手术死亡率 1.4%。结论　提高生存率的关键在于早期诊断 ,根治手术和术后积极综合治疗。