抗LINGO-1干预促髓鞘重塑在认知损伤中的应用可能

LINGO-1选择性表达于中枢神经系统(central nervous system,CNS)的少突胶质细胞、少突胶质细胞前体细胞和神经元,在髓鞘损伤性疾病和动物模型中表达升高,通过活化RhoA和抑制Akt磷酸化负性调节少突胶质细胞分化和髓鞘化、神经元存活和轴突再生。抑制LINGO-1功能可有效改善脱髓鞘损伤,维持神经元成活。髓鞘与认知功能关系密切,大量证据表明其损伤可能引起认知功能异常,本综述拟总结抗LINGO-1促髓鞘重塑研究进展并探讨其在认知损伤中应用的可能。     

Nogo-A及其受体在阿尔茨海默病中的作用

Nogo-A是一种重要的髓鞘相关生长抑制因子,在成体动物中枢神经系统损伤再生中发挥了关键的抑制作用。近年来许多研究表明, Nogo-A及其受体NgR可以影响淀粉样蛋白Aβ的代谢,其下游的ROCK激酶可以影响Aβ、tau蛋白的水平以及血脑屏障的通透性,这些均提示Nogo-A及其受体与阿尔茨海默病（AD）的发病机制有着密切的联系。此外,最近的研究还发现了Nogo-A的另外两种受体PirB和S1PR2,可能为Nogo-A在神经系统疾病中的作用提供新的研究方向。我们将着重阐释Nogo-A及其受体的基本结构和功能的新发现,以及其在AD中的作用等方面的最新研究进展。     

局灶脑缺血再灌注成年模型大鼠大脑髓鞘相关蛋白的基因表达

背景：髓鞘蛋白是少突胶质细胞的主要成分,研究脑缺血再灌注后大脑髓鞘相关蛋白基因表达的变化有助于探讨少突胶质前体细胞在缺血性脑损伤和修复中的作用。 目的：观察脑缺血再灌注后成年模型大鼠大脑髓鞘蛋白相关基因,在脑缺血后不同时间及部位表达变化和差异。 方法：以线栓法制作成年SD大鼠局灶性脑缺血再灌注模型,采用5′末端标记地高辛的寡核苷酸探针荧光原位核酸分子杂交检测模型大鼠再灌注后早期大脑梗死中心区、梗死周边区和梗死对侧区皮质髓鞘蛋白脂质蛋白mRNA、髓鞘碱性蛋白mRNA和髓鞘转录因子1 mRNA表达变化。 结果与结论：在梗死中心区,脑缺血再灌注后早期3种髓鞘相关蛋白基因表达均明显减少;在梗死周边区,再灌注后1 d时3种髓鞘相关蛋白基因表达与对照组比较无明显变化,之后逐渐增加,至14 d时均高于对照组(P  < 0.05,0.01),以髓鞘转录因子1 mRNA阳性细胞数升高最早(7 d)最为显著(P < 0.01)。因此,成年SD大鼠脑缺血再灌注后急性期梗死周边区皮质髓鞘相关蛋白的基因表达增加,提示少突胶质前体细胞对脑缺血性损伤敏感,其可能参与了脑缺血后损伤的修复过程。     

阿尔兹海默症患者的工作记忆损伤

阿尔兹海默症(AD)患者存在工作记忆损伤。受疾病损伤的程度不同,工作记忆各子成分及子功能受损的轨迹也有差异。AD患者最早表现出情景缓冲器的损伤,接着是中央执行系统受损,再是视空间画板和语音回路的损害。随着病情的恶化,工作记忆的损伤越来越严重。未来研究应注重纵向研究方法,开发专门的认知与神经任务,深入探讨各子成分及子功能随病情发展的特异性损伤趋势,揭示阿尔兹海默症与工作记忆损伤的关系,为AD患者的早期诊断及预防和治疗提供有益的指导。     

髓鞘修复与多发性硬化

多发性硬化（MS）是以中枢神经系统炎性脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病，神经功能障碍与髓鞘和轴索损伤有关。MS动物模型研究认为：髓鞘修复是治疗MS极有前景的途径。中枢神经系统存在少突胶质细胞前体细胞（OPCs），在髓鞘修复和再生过程起关键作用。由于MS病人OPC分化受抑制，因此，在髓鞘再生过程中调控OPCs分化是髓鞘修复的重点。另外，移植外源性的髓鞘形成细胞促进髓鞘修复和神经再生，是修复MS脱髓鞘和轴索损伤的重要途径。     

Cuprizone诱导髓鞘损伤再生模型中Sip1的表达变化及其意义

目的:研究Smad相互作用蛋白1(Sip1)在cuprizone诱导髓鞘损伤再生模型中的表达变化及其意义。方法:通过在饲料中掺入cuprizone喂食C57BL/6小鼠建立髓鞘损伤模型,利用黑金(black gold,BG)染色方法及Western Blot方法,检测髓鞘损伤模型是否建立成功;利用Western Blot方法检测在髓鞘损伤及再生过程中Sip1的表达情况。结果:BG染色方法检测到喂药6周后模型组小鼠与对照组相比,着色显著降低,Western Blot方法检测到模型组小鼠MOG(myelin oligodendrocyte glycoprotein)蛋白表达水平显著降低,GFAP(glial fibrillary acidic protein)蛋白表达水平显著增高,证明髓鞘损伤模型建立成功。在模型建立成功后,停止喂药,改用正常饲料喂养4周后,通过Western Blot检测到模型组小鼠MOG蛋白水平显著恢复,证明该阶段髓鞘已再生。利用Western Blot方法检测髓鞘损伤模型建立阶段及髓鞘再生阶段的Sip1蛋白水平,结果显示与对照组小鼠相比,在髓鞘损伤阶段,模型组小鼠的Sip1蛋白水平显著增加,在髓鞘再生阶段Sip1蛋白水平同样显著增加。结论:Sip1在髓鞘损伤再生过程中具有重要作用,本研究为Sip1作为治疗髓鞘相关疾病的靶点提供了理论依据。     

cathepsin L及其抑制剂cystatin C在急性脱髓鞘动物模型中的表达及意义

在饲料中掺入cuprizone饲育小鼠6周,制备急性脱髓鞘动物模型。进而利用髓鞘荧光染色和原位杂交方法,检测动物胼胝体内髓鞘的脱失以及cathepsin L及其抑制剂cystatin C的表达情况。结果发现,与正常动物比较,cuprizone饲育6周后小鼠胼胝体内髓鞘脱失严重,胼胝体内cathepsin L和cystatin C的表达均显著上调。结果提示,髓鞘损伤后cathepsin L高表达可能有助于髓鞘残骸的清理,其抑制剂cystatin C的表达增强可将蛋白水解程度控制在一定范围内,这对髓鞘再生具有积极的意义。     

周围神经髓化的主要影响因素及可能的作用机制

髓鞘是周围神经的重要结构,也是有髓神经纤维发育成熟的标志。Neu基因调节素-1（NRG-1）、神经营养因子和P0蛋白等是调节周围神经发育期和损伤后再生过程中髓鞘形成（髓化）的重要因素,它们以多种形式参与对髓化不同阶段的调节。总结影响周围神经髓化的主要因素及其可能的作用机制,将为目前临床脱髓鞘疾病的治疗提供新的思路。     

Nogo基因及其受体与缺氧缺血性脑白质损伤的研究

早产儿脑损伤问题是围产期医学的热点问题。早产儿脑损伤多表现为脑白质的损伤,白质损伤也可累及皮质。早产儿脑白质损伤与少突胶质细胞的缺氧缺血易损性有关。研究发现3种中枢神经髓鞘来源的主要髓磷脂相关轴突生长抑制物:髓磷脂相关抑制物(Nogo-A,myelin-associated inhibitors Nogo)、髓鞘相关糖蛋白(myelin-associated glycoprotein,MAG)、少突胶质细胞髓鞘糖蛋白(oligodendrocyte-myelin glycoprotein,OMgp)。Nogo-A、MAG和OMgp可能通过与神经元上的一个共同受体Nogo-66受体(NgR)结合并传导信号级联反应,抑制神经元轴突的生长。通过RNA干扰下调NgR的表达,理论上可以同时减轻这3个髓磷脂相关抑制因子的作用,在缺氧缺血脑损伤后减少神经元的凋亡,促进神经轴突再生,具有很好的应用前景。     

Alzheimer病事件相关电位P300的研究进展

AD是老年期痴呆的主要类型之一。认知功能障碍是AD的核心症状。P300对AD的认知评价有重要作用。Goodin(1978)最早报道了AD的P300波幅下降,主要成分P3潜伏期延长。作者还首次提出将P300作为诊断AD的指标,其中P3潜伏期在诊断痴呆中准确率达80％。 P300在临床上反应痴呆的敏感度优于简易精神状况检查得分,目前已广泛应用于AD的诊断,以及治疗效果的评价。国外研究认为P300潜伏期延长可作为临床预测早期认知减退的依据。国内研究提示, AD患者ERP的典型改变为：N2、P3波潜伏期较对照组延长,P3波幅降低。 P300作为患者认知状况评价方法,可能早期发现患者的认知障碍,有利于 AD的早期诊断与治疗。     

中枢神经系统髓磷脂抑制信号传导机制研究进展

大量研究表明中枢神经损伤后早期轴突再生失败的主要原因是髓磷脂抑制因子的存在。目前在中枢神经系统(central nervous system,CNS)中,已知的抑制因子有勿动蛋白Nogo、髓鞘相关糖蛋白(myelin-associated glycoprotein,MAG)和少突胶质细胞髓鞘糖蛋白(oligodendrocyte-myelin glycoprotein,OMgP)。本文主要就这些因子所介导的中枢神经再生抑制信号的传导机制作一综述,以期为在分子水平阻断轴突再生抑制因素的治疗提供确切的干预靶点。     

视神经损伤后视神经及其内毛细血管的早期超微结构的变化

目的观察视神经损伤后视神经和神经内毛细血管的超微结构变化,探讨视神经损伤的机制。方法建立家兔视神经损伤的动物模型,利用透射电子显微镜观察视神经及神经内毛细血管超微结构的变化。结果视神经损伤0.5h后,轴突部分肿胀,髓鞘疏松,微管、微丝排列出现紊乱,线粒体肿胀,毛细血管内皮细胞中的吞饮小泡和微绒毛明显减少;损伤6h后,线粒体出现髓样变和空泡样变性,血管内皮细胞肿胀,管腔变窄;损伤12h后,轴突空泡样变性,髓鞘脱失,毛细血管周围间隙增宽;损伤48h后,轴质密度增加,部分髓鞘板层完全分离,微管、微丝及线粒体发生颗粒性溶解,内皮细胞中的线粒体出现广泛变性;损伤96h时,轴索崩解呈空泡状变性,髓鞘更广泛崩解,毛细血管扩张破裂,红细胞外溢。结论视神经损伤早期轴突肿胀、空泡样变性,线粒体水肿变性,微管、微丝数量减少;视神经内毛细血管扩张,通透性增加。     

阿尔茨海默病与血浆同型半胱氨酸水平的相关性

目的探讨血浆同型半胱氨酸(Hcy)水平与阿尔茨海默病(AD)的相关性。方法检测100例AD患者与30例正常老年人血浆Hcy浓度,采用简易精神状况量表(MMSE)对两组进行认知功能评定并与血浆Hcy浓度进行相关性研究。结果AD组血浆Hcy浓度高于正常对照组,有非常显著性差异(t=6.74,P0.01);AD组MMSE评分与血浆Hcy浓度呈负相关(r=-0.79,P0.01)。结论高Hcy血症可能是AD危险因素,该研究为AD早期干预提供了依据。     

电针对脊髓损伤后少突胶质细胞再髓鞘化的影响

目的：观察电针治疗对脊髓损伤后少突胶质细胞增生及新生轴突髓鞘再形成的影响。方法：选用成年大鼠,制作中度脊髓损伤模型,应用督脉电针治疗。电镜观察各组髓鞘和少突胶质细胞的超微结构变化;原位杂交显示髓磷脂碱性蛋白（myelin basic protein,MBP）的基因表达。结果：脊髓损伤后髓鞘明显肿胀,部分崩解;少突胶质细胞坏死溶解。1～2周后出现少量增生少突胶质细胞和厚薄不等的髓鞘。电针组髓鞘肿胀较轻,少突胶质细胞坏死少。1周后可见较多增生的少突胶质细胞和完整髓鞘。原位杂交显示电针组MBP基因表达明显高于损伤组,3d组最低,1周达高峰,此后逐渐下降。结论：脊髓损伤后电针治疗可有效防止神经纤维的溃变,促进少突胶质细胞增生和再生神经纤维髓鞘再形成。     

阿尔茨海默氏病内嗅区病变研究进展

内嗅区(entorhinalarea)为梨状叶的一个分区,在海马旁回前部,相当于Brodmann的28区。在 阿尔茨海默氏病(Alzheimer’sDisease,AD)发生的过程中,内嗅区的病变往往早于新皮质的变化。鉴于基底 前脑、海马以及内嗅区的纤维联系,基底前脑 海马 内嗅区环路在AD发病中可能起重要作用;在内嗅区中存 在雌激素β受体(ERβ)的表达,是雌激素用于AD的早期治疗的机制。而对于AD的早期诊断,则有望通过 对内嗅区的新陈代谢和嗅觉变化的研究得以实现。     

墨西哥钝口螈脊髓全切后胶质细胞的变化

背景：墨西哥钝口螈脊髓切断可以再生,再生过程伴随胶质细胞数目及分布的改变,研究墨西哥钝口螈脊髓全切后胶质细胞的变化,对进一步探讨其脊髓切断再生机制有重要意义。 目的：观察墨西哥钝口螈脊髓全切后小胶质细胞、星形胶质细胞及少突胶质细胞的变化。 方法：选用成年墨西哥钝口螈,分为脊髓全切组和对照组,利用免疫组织化学法观察脊髓全切后1,3和10 d的损伤脊髓及周围区cd11b标记的小胶质细胞、胶质细胞原纤维酸性蛋白标记的星形胶质细胞及髓鞘碱性蛋白标记的少突胶质细胞的变化。 结果与结论：脊髓全切后短期内cd11b染色阴性;脊髓损伤后胶质细胞原纤维酸性蛋白及髓鞘碱性蛋白阳性细胞染色强度,1 d组阳性细胞染色强度与对照组比较无显著差异,3及10 d组阳性细胞染色强度较对照组低。墨西哥钝口螈小胶质细胞染色阴性,可能存在不同于哺乳动物的标记蛋白;脊髓全切后3及10 d在损伤脊髓及周围区的胶质细胞原纤维酸性蛋白及髓鞘碱性蛋白阳性细胞染色强度较对照组低,提示钝口螈脊髓急性损伤早期未见星形胶质细胞及少突胶质细胞增生,无胶质瘢痕形成。     

miR-326的功能及其在自身免疫病中作用的研究进展北大核心CSCD

自身免疫病(AD)是由免疫系统对自身抗原失耐受引起,并进一步诱发组织损伤和炎症的一类疾病。miRNA通过与靶基因3’端非编码区特异性结合阻止蛋白质翻译或引起mRNA降解,从而在转录后水平调控基因表达,参与多种免疫细胞的生长发育和机体的免疫调节,因此miRNA可能成为AD的潜在治疗靶点。miR-326作为miRNA大家族中的研究热点之一,在AD中发挥重要作用,但其在AD中的研究尚存在许多不足之处,积极探索miR-326在AD中的作用对阐明AD的病理过程及开拓AD治疗新策略具有重要意义。     

阿尔茨海默症风险因素及机制研究进展

目的:阿尔茨海默症(AD),亦称老年痴呆症,是一种以进行性认知功能障碍和行为异常为主要临床表现、以β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集形成老年斑(SP)和异常磷酸化微管相关蛋白(Tau)聚集形成神经纤维原缠结(NFTs)为特征病理学改变的神经退行性疾病。AD发病机制复杂、众多风险因素如年龄、遗传、能量代谢异常,氧化应激损伤、炎症、创伤等均对其有重要影响或为其中关键环节,也是学界研究的热点。分析这些风险因素及其参与AD发病的机制对AD防治可能提供新的思路。     

体外神经元培养中Aβ1～40诱导cyclin A的异常表达

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病,以严重记忆减退和认知障碍为主要临床表现。AD主要病理表现是细胞外的老年斑形成,细胞内的神经纤维缠结的出现,以及神经细胞和突触数量的减少。近年来在探索AD发病机制和病理改变的过程中,发现AD病人脑内的神经元中出现细胞周期相关蛋白（cyclin A、cyclin B1等）的异常表达,且异常表达的细胞周期相关蛋白可能与AD神经元的病理改变有关联。为此,我们在体外培养神经细胞时,加入Aβ1-40多肽片段,进行细胞周期相关蛋白和神经细胞损伤的分析。     

顺铂联合放射治疗对大鼠脊髓损伤影响的观察

目的探讨顺铂(c isp latin,DDP)联合放射治疗对大鼠脊髓损伤的影响。方法40只W istar大鼠随机分为5组,即空白组、单纯化疗组、单纯放射组、先化后放组和先放后化组。单化组单次腹腔注射顺铂5 mg/kg。单放组和放化联合组采用瓦里安2300 C/D直线加速器6M eV电子线照射大鼠胸段脊髓,照射野为2 cm×4 cm,5Gy/次,隔日1次,总剂量为40 Gy。联合组顺铂与照射的间隔时间为3天。照射结束后5个月,行活体灌注固定,取材,光镜和电镜观察脊髓的形态学变化。结果光镜下,CT组灰质未见改变,白质内部分有髓神经纤维排列紊乱,部分髓鞘板层结构松解、扭曲。RT组灰质未见改变,白质出现部分水肿坏死,髓鞘板层模糊不清。CT+RT组脊髓灰质、白质改变明显,其中CT+放疗组的灰质内可见到明显的神经元核变成细长形,尼氏体数量减少,白质出现大片坏死。电镜下,CT组髓鞘结构出现轻度变化,表现为部分髓鞘的板层结构松解、扭曲。RT组脊髓损伤表现为板层结构水肿、粘连,模糊不清。CT+RT组的脊髓损伤程度严重,表现为正常髓鞘的板层结构完全消失,轴突及神经纤维裸露,血管增生,部分血管内皮细胞坏死。RT+CT组脊髓损伤表现为正常髓鞘的板层结构部分松解、扭曲、断裂。结论顺铂与放疗联用明显加重脊髓损伤,且放疗前加用顺铂脊髓损伤加重。