补血益母丸遗传毒性研究

目的 对补血益母丸干膏粉进行遗传毒性试验,为临床安全用药提供依据。方法 采用组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌TA97a、TA98、TA100、TA102、TA1535进行细菌回复突变（Ames）试验,采用中国仓鼠肺成纤维（CHL）细胞进行体外染色体畸变试验,采用ICR小鼠进行骨髓细胞微核试验综合评估补血益母丸干膏粉的遗传毒性。其中,Ames试验设50、150、500、1 500、5 000 μg·皿^-1 5个剂量;体外细胞染色体畸变试验设125、250、500 μg·mL^-1 3个剂量;小鼠骨髓细胞微核试验设500、1 000、2 000 mg·kg^-1 3个剂量,每天给药1次,连续给药3 d。结果 在代谢及非代谢活化条件下（＋S9/-S9）,Ames试验结果 显示,补血益母丸干膏粉对各菌株均无明显或可重复的诱变性及抑菌性;体外CHL细胞染色体畸变试验结果显示,补血益母丸干膏粉对CHL细胞染色体结构畸变率未见有意义的升高;小鼠骨髓细胞微核试验结果显示,补血益母丸干膏粉对ICR小鼠骨髓细胞微核率无明显影响。结论 补血益母丸干膏粉未见潜在的遗传毒性。     

参苓健脾胃颗粒对幼龄大鼠的毒性研究

目的 评价幼龄大鼠重复ig给予参苓健脾胃颗粒后的毒性反应,为儿童的用药安全剂量及临床不良反应监测范围提供参考。方法 176只幼龄SD大鼠随机分为4组,即对照组和参苓健脾胃颗粒低、中、高剂量（3.3、9.9和22.2 g生药/kg）组,每天ig给药1次,连续给药3个月,停药恢复1个月;检查指标包括临床观察、体质量、摄食量、血液学、血液生化学、凝血功能、尿液生化、生长发育、自主活动、学习记忆能力、血清激素、脏器质量及系数、解剖检查和组织病理学检查。结果 参苓健脾胃颗粒连续ig给药1个月及3个月检查,与对照组比较,除22.2 g生药/kg组雄性大鼠自给药21 d起至给药结束,大部分检测时间点平均摄食量明显降低（P<0.05、0.01）外,各剂量组其它各项指标未见与药物相关的毒性反应。结论 参苓健脾胃颗粒重复ig给药3个月,对幼龄大鼠未观察到毒性反应的剂量（NOAEL）为22.2 g生药/kg,为5～14岁儿童临床最大拟用剂量（0.56 g生药/kg）的40倍,提示临床长期使用的安全性较好。     

rasH2转基因小鼠与C57BL/6小鼠单次灌胃F3SM动力学参数比较

目的 比较C57BL/6小鼠(简称C57小鼠)和rasH2转基因小鼠(Tg rasH2小鼠)单次给予相同剂量受试药物F3SM后, 代谢动力学参数的差异, 观察两种动物对于F3SM的代谢动力学的一致性。方法 选用相同周龄的C57小鼠和Tg rasH2小鼠各4只, ig给予相同剂量(60 mg/kg)的F3SM羧甲基纤维素钠溶液。在给药后5、15、30 min及1、3、10、24 h各时间点进行采血, 采血量≥40 μL, 从血样中分离出10 μL血浆, 采用LC-MS/MS方法对样品的药物浓度进行检测, 用软件计算得出AUC_(0-t)、MRT_(0-t)、t_1/2、T_max和C_max, 用配对t检验进行差异性分析。结果 对C57小鼠和rasH2转基因小鼠的AUC_(0-t)、MRT_(0-t)、t_1/2、T_max和C_max进行配对t检验, 显示差异无显著性;二者药时曲线也大致相近。结论 单次给药后, C57小鼠和Tg rasH2小鼠对药物F3SM的代谢特征无显著差异, 提示C57小鼠与Tg rasH2小鼠对本药物的代谢特征相似, 提示在开展Tg rasH2小鼠研究中, 可首先采用C57小鼠进行毒性预探研究.     

苏苏小儿止咳颗粒对幼龄大鼠的长期毒性试验研究

目的 对苏苏小儿止咳颗粒进行幼龄SD大鼠长期毒性试验研究,为其提供临床前安全性评价。方法 苏苏小儿止咳颗粒高、中、低剂量（以生药计30、15、5 g/kg）连续ig给药30 d。观察指标包括一般观察、体质量、摄食量、行为学测试、雌二醇、睾酮、胫骨长度、尿液、血液学、凝血指标、血液生化、电解质、脏器质量、脏器系数及组织病理学检查等。结果 30 g/kg剂量组雄鼠给药期间出现体质量增长缓慢,恢复期可恢复正常。其余动物未见明显药物相关毒性反应,停药后未见迟缓毒性发生。结论 在本试验条件下,苏苏小儿止咳颗粒对幼龄大鼠的无毒反应剂量为15 g/kg,相当于临床拟用剂量的22倍。     

糖止丸的急性与亚急性毒性试验研究

目的 通过糖止丸的急性毒性、最大耐受量以及亚急性毒性试验，为临床安全用药提供依据。方法 急性毒性试验中设定3个剂量组，首次给药1次，连续观察7 d，记录糖止丸对小鼠体质量及进食量的影响；最大耐受量试验中将糖止丸按照最大溶解度配置成225 mg·mL^-1溶液，按小鼠最大给药体积40 mL·kg^-1灌胃给药，观察和记录中毒症状及死亡情况；亚急性毒性试验中将糖止丸分别按2.25，1.50，1.00 g·kg^-1配置成高、中、低3个剂量组溶液，10 mL·kg^-1灌胃，观察大鼠的亚急性毒性反应。结果 糖止丸急性毒性试验单次给药后观察7 d未见小鼠死亡，无法测出其LD₅₀。按照毒理学评价标准，LD₅₀>1 g·kg^-1属无毒性物质，最大耐受量试验中给药剂量增加到9 g·kg^-1仍未出现毒性，表明糖止丸对小鼠安全无毒。亚急性毒性试验，在高、中、低3个剂量连续用药30 d后，大鼠体征和各生理指标与空白对照组比较差异无统计学意义。结论 糖止丸安全性良好，可进一步用于治疗糖尿病的新药开发。     

鸡尾酒法评价石蒜对大鼠细胞色素P450酶活性的影响

目的 运用鸡尾酒法评价石蒜对细胞色素P450酶活性的影响。方法 将大鼠随机分为对照组和石蒜低、高剂量组。对照组给予生理盐水，石蒜低、高剂量组大鼠灌胃给药0.5，1.0 g·kg^-1石蒜，连续给药15 d。然后第16天给予探针药物，UPLC-MS/MS检测探针药浓度。结果 与对照组对比，石蒜低剂量组和高剂量组的安非他酮AUC_（0-t）、C_max都显著升高（P<0.05），CL_z/F显著降低（P<0.05）。与对照组对比，石蒜高剂量组的美托洛尔、咪达唑仑和非那西丁AUC_（0-t）显著降低（P<0.05）、CL_z/F显著升高（P<0.05），而低剂量组与对照组比较差异无统计学意义。与对照组对比，石蒜组的甲苯磺丁脲AUC_（0-t）、CL_z/F差异无统计学意义，C_max显著降低（P<0.05）。结论 石蒜能抑制大鼠CYP2B1酶活性，诱导大鼠CYP2D1、CYP3A2和CYP1A2酶活性，稍有诱导大鼠CYP2C11酶活性的作用。     

抗疟新药咯萘啶对大鼠胚胎毒性的观察

抗疟新药咯萘啶以1100 mg/kg/d×1,330 mg/kg/d×3,165 mg/kg/d×3和84 mg/kg/d×3四个剂量组分别于母鼠妊娠第7天(D₇)开始每日灌胃一次。另设空白对照组及阳性对照组(敌枯双5 mg/kg/d×7)。妊娠D₂₀杀鼠检查胚胎。结果表明:咯萘啶各组均引起胚胎早期吸收率升高,并随剂量递增而增加。该药还能延迟大鼠胚胎胸骨与枕骨的骨化。各试验组中未见胎鼠外形、内脏及其它骨骼畸形。可见咯萘啶对大鼠有较明显的胚胎毒性。     

阿哌沙班在大鼠体内药动学/药效学研究

目的 考察阿哌沙班大鼠体内药动学并评价其与药效学的相关性。方法 采用超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）测定不同时间阿哌沙班血药浓度并绘制血药浓度-时间曲线,同时测定各时间点凝血酶原时间（PT）延长倍数并绘制药效-时间曲线,对药动及药效进行相关性分析。结果 阿哌沙班以2 mg/kg剂量iv给予大鼠,血药浓度时间曲线下面积（AUC_0-∞）、半衰期（t_1/2z）分别为（4 016.07±1 160.46）μg·h/L、（2.95±1.59）h;以10 mg/kg剂量ig给药,AUC_0-∞、t_1/2z、峰浓度（C_max）、达峰时间（t_max）、生物利用度（F）分别为（17 973.48±3 145.30）μg·h/L、（1.52±0.36）h、（4 949.12±615.38）μg/L、（1.00±0.71）h、89.5%。阿哌沙班以10 mg/kg剂量ig给药后0.5~2.0 h可显著延长PT,以各时间点PT延长倍数对血药浓度作图呈良好的线性关系。结论 阿哌沙班大鼠ig给药F高,吸收迅速,延长PT的效应与血药浓度呈现良好的相关性。     

不同白芍炮制品中矿质元素的含量测定和主成分分析

摘 要 目的： 测定不同白芍炮制品中矿质元素的含量,并评价不同炮制品质量。方法: 采用ICP OES法测定不同白芍炮制品中矿质元素含量,用SPSS主成分分析法对炮制品进行定量定性综合评价。结果: 除去宏量元素K、Ca、Na和Mg,Al、Fe、Zn、Cu、Mn、Sr等微量元素在炮制品中含量丰富。由主成分分析发现,选择5个因子（F₁,F₂,F₃,F₄,F₅）即可以对白芍炮制品进行综合评价,综合评价函数为F=0.328 87F₁+0.322 99F₂+0.161 98F₃+0.118 37F₄+0.067 79F₅。各炮制品的综合得分在－4.703～2.172之间,其中药典方法清炒得分最高,樟帮煨制其次,得分最低的是樟帮薄片。结论: 主成分分析法是矿质元素在白芍炮制品质量评价中应用的有效分析方法。     

转化生长因子-β1/Smad信号转导途径在大黄酸保护糖尿病大鼠肾脏中的机制探讨

目的 研究大黄酸对高脂饮食诱导的2型糖尿病大鼠肾脏的保护作用。方法 采用高脂饮食联合小剂量链脲佐菌素（STZ）35 mg/kg诱导2型糖尿病大鼠模型,分为模型组,大黄酸低、中、高剂量（50、100、150 mg/kg）组,二甲双胍（300 mg/kg）组,另设正常对照组。分别于0、2、4、8周测定大鼠血糖、尿微量白蛋白;8周末检测大鼠血清肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、总胆固醇（TC）与三酰甘油（TG）水平;HE染色观察肾脏组织病理;蛋白印记法检测大黄酸对糖尿病大鼠肾组织转化生长因子-β₁（TGF-β₁）与Smad3蛋白表达的影响。结果 模型组大鼠血糖及尿微量白蛋白较正常对照组均明显升高,大黄酸各剂量组均能降低糖尿病大鼠血糖及尿微量白蛋白水平,其中,大黄酸高剂量组能显著降低糖尿病大鼠血糖及尿微量白蛋白水平（P<0.05）;与模型组相比,大黄酸各剂量组可降低大鼠血清Cr、BUN、TC与TG值,但是大黄酸高剂量组能显著降低糖尿病大鼠血清Cr、BUN、TC与TG值（P<0.05）;病理学观察显示模型组大鼠肾组织病变较为明显,大黄酸高剂量组肾组织病变明显改善,且糖尿病大鼠肾组织TGF-β₁与Smad3蛋白表达显著下降（P<0.05）。结论 大黄酸对糖尿病肾病有预防作用,其机制可能与改善肾功能、调节血脂及下调肾组织TGF-β₁与Smad3蛋白的表达有关。     

补血益母丸联合甲羟孕酮治疗药物流产后阴道不规则出血的疗效观察

目的 探讨补血益母丸联合甲羟孕酮治疗药物流产后阴道不规则出血的疗效。方法 选取2021年2月—2023年2月海口市第四人民医院收治的80例药物流产后阴道不规则出血患者,随机分为对照组（40例）和治疗组（40例）。对照组患者口服醋酸甲羟孕酮片,4 mg/次,2次/d。在对照组的基础上,治疗组口服补血益母丸,12 g/次,2次/d。两组患者服用7 d。观察两组患者临床疗效,比较治疗前后两组患者流产后阴道出血情况,子宫内膜厚度和子宫容积,孕酮（P）、促卵泡生成素（FSH）、人绒毛膜促性腺激素（HCG）、黄体生成素（LH）水平。结果 治疗后,治疗组临床有效率为97.50%,明显高于对照组有效率（85.03%,P＜0.05）。治疗后,治疗组阴道出血持续时间、阴道出血量均明显少于对照组（P＜0.05）。治疗后,两组患者子宫内膜厚度、子宫容积比治疗前明显增加（P＜0.05）,且治疗组患者子宫内膜厚度、子宫容积均优于对照组（P＜0.05）。治疗后,两组性激素HCG、FSH、P、LH水平比治疗前明显降低（P＜0.05）,且治疗组患者明显低于对照组（P＜0.05）。结论 补血益母丸联合甲羟孕酮治疗药物流产后阴道不规则出血效果确切,能有效改善阴道出血情况,并有效恢复子宫宫腔状态,促进性激素水平调节。     

TWO-GENERATION REPRODUCTION STUDY BY DOSING WITH GLUTARALDEHYDE IN THE DRINKING WATER OF CD RATS

Adult male and female CD rats (F₀) were dosed with glutaraldehyde (GA; CAS number 111-30-8) in drinking water at concentrations of 0 (controls), 50, 250, or 1000 ppm for a 10-wk prebreed period and through mating, gestation, and lactation. Resultant F_l offspring, selected to be parents of the next generation, were continued on the same regime from prebreed through lactation. Twenty-eight parental animals per sex per generation for each dose group were evaluated for clinical signs, body weight (absolute and gain), and water and food consumption. The offspring were evaluated for survival and body weight to weaning. Necropsy and light microscopic examination of removed tissues were conducted in all F₀ and F¹     

七十味珍珠丸抗大鼠脑缺血再灌注损伤的量效关系研究

目的揭示七十味珍珠丸抗大鼠脑缺血再灌注损伤的量效关系。方法制备大鼠脑缺血再灌注损伤模型,七十味珍珠丸用生理盐水配制成3 mg/m L混悬液,造模后立即ig给药,于脑缺血2、24 h分别检测大鼠脑梗死率、神经行为学、体质量和血液生化指标,并分析给药剂量与脑梗死率之间的量效关系。结果七十味珍珠丸4.17、8.33、16.67、33.34、66.68、133.36 mg/kg组大鼠脑梗死率明显降低(P0.01、0.05),且与药物剂量呈负相关(P0.05,相关系数为-0.689),达峰剂量(Dmax)为33.34 mg/kg,最大效应(Emax)即脑梗死率最小为3.02%。七十味珍珠丸对大鼠神经行为学异常、体质量无影响。七十味珍珠丸0.52、1.04、2.08、4.17、33.34 mg/kg组血清丙二醛(MDA)水平明显降低(P0.05)。七十味珍珠丸33.34、66.68、133.36 mg/kg组血清中超氧化物歧化酶(SOD)活力明显升高(P0.01、0.05)。结论七十味珍珠丸能降低大鼠脑梗死率,有效剂量4.17~133.36 mg/kg,最大有效剂量33.34 mg/kg,可能与降低MDA水平,升高SOD活力有关。     

补血益母颗粒联合麦角新碱治疗宫缩乏力性产后出血的疗效观察

目的 探讨补血益母颗粒联合麦角新碱治疗宫缩乏力性产后出血的临床疗效。方法 选取2021年3月-2023年3月海口市妇幼保健院收治的80例宫缩乏力性出血患者，随机法分为对照组（40例）和治疗组（40例）。对照组肌肉注射马来酸麦角新碱注射液，0.2 mg/次，每日次数不超过5次。在对照组的基础上，治疗组口服补血益母颗粒，12 g/次，3次/d。两组均完成5 d治疗。观察两组患者临床疗效，比较治疗前后两组患者活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、凝血酶原时间（PT）和纤维蛋白原（FIB）指标水平，产后出血量和止血时间，及子宫体积和宫底下降高度。结果 治疗后，治疗组临床有效率（97.50%）明显高于对照组（85.00%，P<0.05）。治疗后，两组患者TT、PT、APTT指标均低于治疗前，而FIB指标高于治疗前（P<0.05），且治疗组凝血功能指标明显好于对照组（P<0.05）。治疗后，治疗组患者止血时间显著短于对照组（P<0.05），治疗组30 min及2、24 h的出血量均逐渐低于对照组（P<0.05）。治疗后，两组患者子宫体积、宫底下降高度指标均低于治疗前（P<0.05），且治疗组明显低于对照组（P<0.05）。结论 补血益母颗粒联合麦角新碱治疗宫缩乏力性产后出血效果确切，可有效纠正机体凝血状态，增强子宫收缩力，并同时缩短产后出血量，且安全有效。     

Two-Generation Reproduction Study of Erythritol in Rats

Erythritol was fed at dietary concentrations of 0, 2.5, 5, or 10% to Crl:(WI) WU BR rats of both sexes through two successive generations (F₀and F₁). Twenty-four rats of each sex were mated in each group. For each generation one litter was reared until the pups were 21 days old. In the 10% erythritol group, food consumption among F₀-males and -females was initially significantly reduced until the animals adapted to the erythritol diet during the first week of the study. Thereafter, food intake was higher than in controls. A consistently increased food intake also was seen in F₁-males and -females of this dose group. This effect was considered to result from the caloric dilution of the food by erythritol, which has a low physiological energy value. The lower body weight and weight gain of the F₀-animals of the 10% erythritol group were attributed to the initially reduced food consumption and occurrence of transient diarrhea until the animals had adapted to the erythritol intake. In the F₁-animals of the 10% erythritol group, which were adapted to the treatment from weaning, the rate of body weight gain did not differ from controls. The F₁-males and -females of this dose group did, however, have a reduced body weight from weaning, which was attributed to a reduced energy intake among the corresponding F₀-dams during Weeks 2 and 3 of lactation. This effect was not seen in the F₂-generation. It is concluded that under the conditions of this experiment, the intake of erythritol had no adverse effect on fertility and reproductive performance of parent rats or on the development of their progeny. Gross necropsy and microscopic examination of the parenteral reproductive organs also did not reveal treatment-related changes.     

Two‐generation reproduction and teratology studies of feeding aditoprim in Wistar rats

Aditoprim, a new bacteriostatic agent that belongs to diaminopyrimidines, has a broad antimicrobial spectrum, good antibacterial activity and excellent pharmacokinetics. To evaluate the reproductive toxicity and teratogenic potential of aditoprim, different concentrations of aditoprim were administered to Wistar rats by feeding diets containing 0, 20, 100 and 1000 mg kg^–1, respectively. Each group consisting of 18 males and 25 females (F₀) was treated with different concentrations of aditoprim through a 13‐week period before mating and during mating, gestation, parturition and lactation. At weaning, 20 males and 25 females of the F₁ generation weanlings per group were selected randomly as parents for the F₂ generation. Selected F₁ weanlings were exposed to the same diet and treatment as their parents. At 1000 mg kg^–1 dose group, body weights in F₀ and F₁ rats, fetal body weight on day 21 (0, 4 and 21) after birth and number of viable fetuses in the F₀ and F₁ generation significantly decreased. Teratogenicity study was performed in combination with the F₁ generation of a two‐generation reproduction study. F₁ parents of the reproduction study were mated after weaning of the F_2a pups. Pregnant female rats were subjected to cesarean section on gestational day 20 for teratogenic examination. At 1000 mg kg^–1 group, body weights, fetal body lengths, tail lengths, litter weights and number of viable fetuses were significantly decreased. No obvious external, skeletal or visceral malformations in fetuses were noted in any groups in the teratogenic test. The no‐observed‐adverse‐effect level for reproduction/development toxicity of aditoprim was 100 mg kg^–1 diet (about 7.89–9.25 mg kg^–1 body weight day^–1). Copyright © 2015 John Wiley & Sons, Ltd.     

坤灵丸对雌性大鼠生育力及胚胎-胎仔发育影响的研究

目的 评价坤灵丸对雌性大鼠的生育力及胚胎发育的影响。方法 在生育力及早期胚胎发育毒性研究中,每组25只雌性SD大鼠从交配前14 d开始,每天ig给予1次坤灵丸（0.875、1.750、3.500 g制剂/kg）或去离子水至妊娠第7天,评价雌鼠症状、体质量、摄食量、生殖能力和早期胚胎发育情况;在胚胎-胎仔发育毒性研究中,每组25只雌性SD大鼠从妊娠第6~15天每天ig给予坤灵丸（0.875、1.750、3.500 g制剂/kg）或去离子水1次,评价妊娠母鼠的症状、体质量、摄食量、生殖能力及胎仔的体质量、性别和外观、内脏、骨胳发育的畸形或变异。结果 在生育力及早期胚胎发育毒性研究和胚胎-胎仔发育毒性研究中,坤灵丸给药剂量达到3.500 g/kg时未产生任何药物相关的母体毒性和胚胎毒性。结论 本试验条件下,雌鼠生育力及胚胎发育毒性的安全剂量为3.500 g/kg,按照体质量计算,该剂量相当于人用最大临床使用剂量的43.2倍。     

Two generation reproduction and teratogenicity studies of feeding cyadox in Wistar rats

To investigate the teratogenic potential and reproductive toxicity of cyadox, a growth promoting agent, Wistar rats (F₀) were fed with diets containing cyadox (0, 50, 150 and 2500 mg/kg) or olaquindox (150 mg/kg), approximately equivalent to cyadox 5, 15, 250 or olaquindox 15 mg/kg b.w./day across two generations. Half of the pregnant rats (F₀, F_1b) were subjected to caesarean section on gestational day 20 for teratogenic examination and the other half produced pups F_1a and F_2a, respectively. At the 250 mg/kg b.w./day cyadox group, body weights of F_1b pregnant rats and F_2a on day 21 after birth decreased; fetal body lengths and tail lengths decreased; the number of fetal resorptions increased significantly; litter weights, number of viable fetuses decreased; number of embryo resorptions increased significantly; number of liveborn F_1a, F_1b and F_2a decreased. No macroscopic or microscopic change of any significance was found in the reproductive organs. Significant increases in the incidence of cervial ribs or lumbar ribs in F_2a pups and significant increases of relative organ weight of testis and epididymis in F_1b were observed at the 250 mg/kg b.w./day cyadox group. The NOAEL for reproduction/development of cyadox for rats was estimated to be 150 mg/kg diet, which was equivalent to approximately 15 mg/kg b.w./day.