三维适形放射治疗联合紫杉醇每周方案化疗治疗中晚期宫颈癌疗效观察

目的：观察三维适形放射治疗联合紫杉醇每周方案化疗治疗不能手术的中晚期宫颈癌临床疗效和毒副反应。方法：选择临床确诊为Ⅱb -Ⅲb 期中晚期宫颈癌患者100例。对照组40例进行全盆腔前后两野对穿照射。治疗组60例采用真空垫固定、CT模拟机定位，勾画肿瘤靶区（GTV）、临床靶区（CTV）和计划靶区（PTV），验证放疗计划进行三维适形放疗。所有患者放射治疗期间同步紫杉醇单药化疗，药物剂量75 mg/m2，每周一次。观察同步放化疗的近远期疗效和毒副反应。结果：治疗组60例宫颈癌患者总有效率（CR＋PR）为85．00％（51/60），与对照组有效率57．50％（23/40）比较，有显著性差异（P＜0．05）。治疗组患者1、2、3年生存率分别为100％（60/60）、100％（60/60）、96．67％（58/60），对照组患者1、2、3年生存率分别为100％（40/40）、90．0％（36/40）和85．0％（34/40），二者差异无统计学意义（均P＞0．05）。治疗组早晚期放疗反应主要为Ⅰ-Ⅱ级，无Ⅳ级不良反应发生。结论：与盆腔普通放疗相比较，三维适形放射治疗联合紫杉醇每周方案化疗治疗中晚期宫颈癌有较高的有效率，不良反应轻，患者易耐受，且操作易行。     

晚期非小细胞肺癌同步放化疗的疗效分析

目的 前瞻性比较同步放化疗与序贯化放疗治疗Ⅲ期不能手术非小细胞肺癌的疗效和毒副反应；并对比3种不同同步放化疗方案的疗效及毒副反应。方法 96例不能手术的Ⅲa～Ⅲb期非小细胞肺癌患者，被随机分成4个组：序贯组，同步1组，同步2组，同步3组。放疗均采用6MVX线2Gy／次，常规放疗为前后野照射，40Gy后缩野加量，肿瘤灶总剂量为60～64Gy；三维适形放疗50Gy后缩野加量，总剂量D，60～64Gy。有锁骨上淋巴结转移者，给予X线和电子线混合照射至D，60—64Gy。序贯组放疗前先予以足叶乙甙100mg／m^2（第1～3天）＋顺铂40mg／m^2（第1～3天），2个周期诱导化疗；同步1组放疗同时给予足叶乙甙100mg／m^2（第1～3天，第29～31天）＋顺铂40mg／m^2（第1～3天，第29～31天）；同步2组每周紫杉醇方案＋常规放疗、同步3组每周紫杉醇方案＋三维适形放疗，在放疗同时给予紫杉醇40mg／m^2（周）。同步放化疗结束后休息3～4周再行2个周期巩固化疗，方案为足叶乙甙100mg／m^2（第1～3天）＋顺铂50mg／m^2（第1～3天）。结果 序贯组、同步1组、同步2组、同步3组的有效率（CR＋PR）分别为67％、71％、71％、79％，其中同步3个组与序贯组的差异有统计学意义（P〈0．05）；4个组1、3、5年总生存率分别为54％、8％、4％，71％、17％、8％，79％、17％、8％，83％、46％、13％。各组间局部无进展生存率差异无统计学意义（P=0．058），总生存率差异有统计学意义（P=0．017）。同步组（3个同步组合并）与序贯组的局部无进展生存率和总生存率的差异有统计学意义（P=0．036、0．013）。同步3组与同步1组的总生存率差异有统计学意义。同步1、2组的3、4级毒副反应高于序贯组和同步3组。结论同步放化疗可提高Ⅲ期不能手术非小细胞肺癌的局部无进展生存率和总生存率，但同步放化疗的毒副反应有增加趋势，通过与适形放疗相结合，可进一步提高总生存率，并有降低重度毒副作用的优点。     

新辅助化疗和三维适形放疗同期化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌临床近期疗效分析

目的：采用新辅助化疗和三维适形放疗（3DCRT）同期化疗综合治疗不能手术的局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）,探讨最佳治疗方式。方法：Ⅲ期非小细胞肺癌予以紫杉醇加卡铂新辅助化疗2—4疗程,化疗后4周开始放疗（3DCRT）,并联合每周紫杉醇60mg／m^2同期化疗。结果：32例入组患者新辅助化疗不良反应可耐受。同期放化疗期间,主要急性不良反应为白细胞下降,放射性肺炎和放射性食管炎。后期不良反应主要是肺纤维化和食管损伤,均可耐受。肺原发病灶总有效率为76．2％。3年随访,中位生存时间为18．8月,3年生存率40．2％,中位局部无进展生存时间为15．3月,3年局部无进展生存率25％。结论：新辅助化疗和三维适形放疗同期每周紫杉醇化疗治疗局部晚期非小细胞肺癌患者可耐受,疗效较好,可临床推广。     

紫杉醇同步放化疗治疗老年局部晚期鼻咽癌45例

[目的]评价小剂量紫杉醇每周给药同步放疗对老年局部晚期鼻咽癌患者的疗效及毒副作用。[方法]88例老年局部晚期鼻咽癌患者,分为单纯放疗（对照组）43例,紫杉醇同步放疗（研究组）45例。[结果]研究组和对照组鼻咽全消率分别为95．6％、83．7％（／％0．05）,颈淋巴结残留率分别为6．7％、23_3％（／9〈0．05）;2年生存率分别为80．0％、60．5％（／9〈0．05）,3、5年生存率分别为60．O％、51．2％和31．1％、23-3％,差异均无统计学意义。5年远处转移率分别为28．9％、34．9％,差异无统计学意义。毒副反应主要表现为白细胞减少和Ⅲ度口腔黏膜反应。[结论]小剂量紫杉醇每周化疗同步放疗可提高局部晚期鼻咽癌颈淋巴消除率,但未能明显提高远期生存率。     

不同化疗方案联合放疗对放射性肺炎发生率的影响

目的：探讨不同化疗方案联合放疗对放射性肺炎的影响。方法：117例经病理组织学和（或）细胞学确诊的中晚期非小细胞肺癌患者接受三维适形放疗（适形或者调强）,同步行化疗,分组为吉西他滨组（吉西他滨＋顺铂二者联合放疗）、紫杉醇组（紫杉醇＋顺铂二者联合放疗）及其它化疗组（长春瑞滨、伊立替康、培美曲塞等其它化疗药物＋顺铂联合放疗）,肺部病灶分割剂量（200～220）cGy／次、5次／周,肺部病灶放疗总量DT（5600～6600）cGy。结果：三组患者：近期总有效率（RR）分别为86．7％、78．7％、81．5％（P ＝0．653）;1、2、3年无进展生存率分别为57．3％、30．1％、18．3％,49．0％、33．3％、18．4％和39．2％、27．8％、16．5％（P ＝0．748）;1、2、3年生存率分别为89．3％、48．5％、30．3％,65．5％、43．3％、26．8％和70．3％、48．3％、31．6％（P＝0．437）;1、2、3年无远处转移生存率分别为68．0％、38．2％、21．0％,50．3％、35．3％、28．1％和56．0％、35．3％、29．6％（P ＝0．756）;射性肺炎发生率分别为40．0％、22．7％、18．5％（P ＝0．037）。结论：吉西他滨组能够明显增加放射性肺炎发生率,紫杉醇组也有较高放射性肺炎发生率。三组的无进展生存率、无远处转移生存率和生存率相似。     

三维适形放疗联合多西他赛同步化疗治疗中晚期食管癌的临床研究

目的探讨三维适形放疗（3D—CRT）联合多西他赛同步化疗在中晚期食管癌患者治疗中的疗效和毒副作用。方法96例患者根据入选标准进入研究。单药多西他赛25mg／m^2化疗,1次／wk,放疗d1开始应用。采用三维适形放疗,95％PTV66Gy／33次,共6．6wk。结果完全缓解率为67．71％,近期总有效率（CR＋PR）为89．53％。1年及3年局部控制率分别为86％、63％,1年及3年生存率分别为76.2％和49．8％。放化组毒性反应主要是放射性食管炎,其次是血液学毒性,患者均能耐受。结论三维适形放疗联合多西他赛同步化疗对食管癌近期疗效较好。虽毒性反应增加,但病人可以耐受。     

恶性肿瘤研究动态

术前同步紫杉醇放化疗治疗局部晚期乳腺癌：病理反应率与五年生存率的关系 之前我们已经报道过局部晚期乳腺癌行新辅助放化疗后病理反应率较高。本篇文章报道了无病生存率（DFS）及总生存率（OS）。105例局部晚期乳腺癌患者（46％为白种人,54％为非白种人）接受紫杉醇30mg／m^2静脉化疗,每2wkl次,共10～12wk,期间在2-7wk每日行同步放疗,     

进展期胃癌术后紫杉醇联合优福定化疗及同步放疗的临床观察

[目的]评价进展期胃癌根治术后予以紫杉醇联合优福定化疗及同步放疗的疗效及治疗耐受性。[方法]71例进展期胃癌根治术后患者随机分为2个组，同步放化疗组（研究组）37例，采用TAX＋UFT方案放疗，并同步放疗；单纯化疗组（对照组）34例，采用TLF化疗方案。比较两组的治疗毒副反应发生率及1年、3年生存率。[结果]研究组毒副反应发生率（81．1％）高于对照组（67．6％）（P=0．1936）。研究组1年、3年生存率分别为86．5％（32／37）、67．6％（25／37）：对照组分别为64．7％（22／34）、41．2％（14／34）。两组1年、3年生存率比较均有显著性差异（P=0．0317，P=0．0256）。[结论]进展期胃癌根治术后采用紫杉醇联合优福定化疗及同步放疗，与术后单纯化疗相比能显著提高患者的1年、3年生存率；毒副反应能为患者所耐受。     

单药紫杉醇每周方案同期放疗治疗老年局部晚期肺癌40例

[目的]探讨单药紫杉醇每周方案同期放疗治疗老年局部晚期肺癌的疗效。[方法]采用数字表法将80例符合条件的患者随机分为试验组和对照组,各40例。两组患者皆给予放疗,肿瘤量64~68Gy。试验组在放疗的第1d开始给予单药紫杉醇每周方案化疗,紫杉醇40mg/（m2.w）,化疗后3h内放疗。化疗于放疗的第1、8、15、22、29、36、43d使用。[结果]试验组、对照组有效率分别为80.0%和50.3%（χ2=8.024,P=0.042）。试验组1、2年生存率分别为69.2%、51.4%,对照组1、2年生存率分别为43.1%、28.2%（P〈0.05）。试验组白细胞下降率高于对照组（χ2=18.77,P=0.0001）,其他毒副反应两组相近,均可耐受。[结论]单药紫杉醇每周方案同期放疗治疗老年局部晚期肺癌疗效较好,毒副作用较小。     

局部复发性食管癌三维适形放疗联合化疗的临床研究

目的观察放疗后复发食管癌患者适形放疗联合化疗的疗效。方法2002年6月-2004年12月对76名患者采用适形放疗联合化疗。结果CR45例（59．2％），PR23例（30．2％），SD4例（5．3％），PD4例（5．3％）。1、2年生存率分别为60．5％、34．2％。死亡原因为局部失败24例（42．9％），远处转移25例（44．6％）。结论对食管癌放疗后复发患者采用适形放疗联合化疗，提高了局控率，有望提高生存率。     

低剂量紫杉醇同步放疗治疗中晚期食管鳞癌临床观察

目的 观察低剂量紫杉醇同步三维适形放疗(3 D-CRT)治疗中晚期食管鳞癌的疗效.方法全组83例中晚期食管鳞癌均接受低剂量紫杉醇同步3 D-CRT:紫杉醇15 mg/m2,3次/周;3D-CRT总剂量为60 Gy/30次.治疗结束后评价疗效和毒副反应.结果 83例均可评价疗效,其中CR 72例,PR 11例,NR0例...     

三维适形放疗联合诱导化疗和紫杉醇同期化疗不能手术Ⅲ期非小细胞肺癌的疗效分析

目的 观察诱导化疗和三维适形放疗(3DCRT)联合每周紫杉醇治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效及毒性.方法 56例不能手术的Ⅲ期NSCLC患者予紫杉醇(175 mg/m2第1天)加卡铂(AUC=5～6第1天)诱导化疗2～4个疗程,化疗后3～4周内开始3DCRT,剂量在满足V20≤31%,脊髓≤50 Gy的条件下给予尽可能高(平均60.75 Gy),联合每周紫杉醇40 mg/m2同期化疗.结果 同期放化疗期间,3例因3+4级放射性肺炎,1例因3级心脏毒性终止治疗,2例因身体虚弱分别中断治疗7、12 d,其余均按计划完成治疗.白细胞下降发生率为58.9%(1例为3级,余为1、2级),3级淋巴细胞下降发生率达75.O%.主要急性毒性为放射性食管炎和放射性肺炎,≥2级发生率分别为38%和25%.放射性食管炎3级3例,放射性肺炎3级2例,4级1例.2、3、4级晚期食管损伤各1例,肺纤维化2级9例.肺原发灶总有效率为69.7%.1年生存率分别为72.3%,1年局部无进展生存率为62.7%.局部复发率为32.1%,远处转移率为39.3%,远处转移与局部复发仍是死亡的主要原因.结论 诱导化疗后3DCRT结合每周紫杉醇治疗局部晚期NSCLC耐受性较好,近期疗效好,远期疗效有待继续观察.     

Ⅲ期非小细胞肺癌适形放疗加吉西他滨和顺铂同步化疗36例临床疗效观察

Objective: To study the toxicities and efficacy of concurrent gemcitabine plus cisplatin combined with three-dimensional conformal radiotherapy for stage Ⅲ non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods: Thirty-six patients with pathologically diagnosed NSCLC received radiotherapy and concurrent chemotherapy. There were 22 patients with stage llla and 14 patients with lllb. Radiotherapy was given a total of 60-70 Gy in conventional fractionation. Chemotherapy included gemcitabine (600 mg/m2) and cisplatin (20 mg/m2), once per week. Results: Thirty-two patients received a total dose of 60-72 Gy. Two patients received 56 Gy and another two patients received 58 Gy. Thirty-four patients received 4-6 weeks of chemotherapy, while two patients received only 2 weeks of chemotherapy. The overall response rate (CR + PR), complete response rate (CR), partially response rate (PR) were 63.3% (30/36), 11.1% (4/36) and 72.2% (26/36) respectively. The median follow-up duration was 18.4 months. The 1-and 2-year overall survival rates were 77.8% (28/36) and 55.6% (20/36),respectively. Conclusion: Concurrent gemcitabine and cisplatin combined with three-dimensional conformal radiotherapy for stage Ⅲ non-small cell lung cancer is effective and well tolerated. Lone-term results need further study.     

Induction chemotherapy with paclitaxel plus carboplatin followed by paclitaxel with concurrent radiotherapy in stage IIIB non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients: a phase II trial

PURPOSE: We conducted a prospective phase II trial to evaluate the efficacy and toxicity of induction chemotherapy with paclitaxel plus carboplatin followed by concurrent radiotherapy with weekly paclitaxel in stage IIIB non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients. PATIENTS AND METHODS: Patients with stage IIIB NSCLC received two 3-week cycles of paclitaxel 200mg/m(2) combined with carboplatin (target area under the plasma concentration curve (AUC) of 6 mg/ml) followed by weekly paclitaxel 50mg/m(2) concurrently with radiotherapy consisted of 2 Gy daily, 5 days per week (60 Gy total dose in 6 weeks). The median follow-up period was 5 years. RESULTS: Between March 1999 and January 2002, 21 patients were enrolled and analyzed. Ninety percent of patients completed the planned treatment schedule. The overall response rate was 76% (24% complete response and 52% partial response). The median overall survival time was 15 months and the 1-year, 2-year and 5-year overall survival rates were 57, 33 and 24%, respectively. The disease progression rate at 1 year was 43% and the median progression-free survival was 8 months. During the chemoradiation period, grade 3-4 oesophagitis and pneumonitis were observed in 24 and 14% of patients, respectively. CONCLUSIONS: Induction chemotherapy with carboplatin and paclitaxel followed by weekly paclitaxel with concurrent radiotherapy was found to be active and tolerable in selected stage IIIB NSCLC patients. Further studies are needed to improve the safety profile and outcome in this setting.     

诱导化疗加放疗同步化疗非小细胞肺癌的疗效观察

目的探讨诱导化疗加三维适形放疗(3DCRT)联合顺铂单药(每周用药)同步化疗不可手术的局部晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的疗效和不良反应。方法 58例局部晚期NSCLC患者(ⅢA期35例,ⅢB期23例)先接受2个周期的诱导化疗,再同步行3DCRT(Dt 56～70 Gy,中位66 Gy)和顺铂(25 mg/m2,每周1次,共6～7周)化疗。结果诱导化疗后2例达CR,23例达PR,有效率(CR+PR)为43.1%。同步化放疗后6例达CR,36例达PR,有效率为72.4%。全组中位生存期和中位无进展生存期分别为15.8个月和11.2个月,1、2、3年总生存率和无进展生存率分别为62.1%、46.6%、22.4%、和43.1%,15.5%,6.9%。ⅢA期和ⅢB期的中位生存期、中位无进展生存期分别为18.4个月和14.3个月、11.2个月和9.8个月。主要的不良反应为放射性食管炎、放射性肺炎、恶心、呕吐和白细胞减少等。治疗后31例肿瘤局部复发或(和)远处转移,其中3例照射野内复发,4例癌性胸腔积液,24例远处转移。结论诱导化疗后3DCRT+顺铂单药同步化放疗不可手术的局部晚期NSCLC的疗效和耐受性较好,可进一步研究。     

放射治疗同时化疗Ⅲ期非小细胞肺癌

目的 评价放射治疗结合不同化疗方案治疗不能手术的Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）疗效。方法 62例不能手术的Ⅲ期NSCLC患者随机分为2个组：29例每周接受1次紫杉醇30mg、顺铂30mg化疗（紫杉醇组）,33例每周接受1次依托泊甙（VP-16）100mg、顺铂30mg化疗（VP-16组）。连续5～6周,均同时配合常规分割放射治疗（2Gy/次,5次/周）,照射野包括肺部原发灶和纵隔淋巴引流区,总剂量为60～70Gy。结果 紫杉醇组总有效（CR PR）为82.8%,完全缓解（CR）率为10.3%,VP-16组总有效率为54.6%,CR率为18.0%。2个组总有效率差异有显著性意义(X^2=4.41,P=0.038）。中位生存期、1、2年生存率紫杉醇组分别为12.8个月、52.2%、27.3%,VP-16组分别为9.8月、42.8%、18.4%,2个组差异无显著性意义。化疗的毒副作用主要是骨髓抑制和消化道反应,但均可耐受。结论 紫杉醇组治疗不能手术的Ⅲ期NSCLC近期有效率明显优于VP-16组,但不提高生存率。     

常规放疗结合每周紫杉醇治疗局部晚期鼻咽癌Ⅱ期临床试验

[目的]探讨常规放疗结合每周紫杉醇治疗局部晚期鼻咽癌的长期疗效。[方法]局部晚期（Ⅲ～Ⅳa期）鼻咽癌患者在常规放疗的同时每周给予30mg／m。的紫杉醇化疗。[结果]38例患者,鼻咽部放疗平均剂量71．1Gy;颈部转移淋巴结放疗平均剂量60．3Gy;30例患者完成7次,7周化疗。1例因急性反应过大只完成4次化疗,还有2例和5例分别完成5次和6次化疗。未观察到明显胃肠道反应和严重血液学毒性。总有效率（CR＋PR）84．2％,中位随访时间52个月。累积1年生存率为94．7％,2年生存率86．7％,3年生存率69．9％,4年生存率58．7％．5年生存率53．1％。[结论]常规放疗结合每周紫杉醇治疗局部晚期鼻咽癌耐受性较好,疗效满意。     

不同化疗方案同期联合放疗治疗中晚期宫颈癌的临床观察

目的 探讨紫杉醇脂质体（力扑素）对比顺铂同期联合放疗治疗中晚期宫颈癌的疗效及不良反应。方法 选取45例ⅠB2期以上的局部中晚期宫颈癌患者分为力扑素组（n=26）和顺铂组（n=19）,分别给予力扑素55mg／m2或顺铂30mg/m2每周静滴1次,共5次,两组均同时给予盆腔三维适形放疗（全盆腔总剂量45Gy／25次）或后装治疗（A点剂量30～36Gy／5～6次）,比较两组的疗效及不良反应。结果 45例患者均顺利完成同期放化疗。力扑素组获CR 13例,PR 10例,SD 3例,无PD,有效率（RR）为88.5％;顺铂组获CR 12例,PR 3例,SD 3例,PD 1例,RR为84.2％,两组RR差异无统计学意义（P＞0.05）。力扑素组和顺铂组的1年生存率分别为96.2％和89.5％,1年无进展生存率分别为92.3％和73.7％,两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。不良反应均以1～2级为主,力扑素组的血液学毒性及消化道不良反应均低于顺铂组。结论 对局部中晚期宫颈癌患者采用力扑素或顺铂周化疗方案同期放疗的疗效相当,但力扑素周方案化疗同期联合放疗的不良反应较轻,值得临床推广应用。     

诱导化疗和紫杉醇每周同期化疗结合三维适形放射治疗不能手术的Ⅲ期非小细胞肺癌的初步结果

背景与目的:局部晚期非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)单纯放疗局部控制率差,放化疗综合治疗及放疗剂量递增成为提高局控的主要研究方向,但最佳治疗模式尚未确定。本研究观察诱导化疗和三维适形放射治疗(three-dimensionalconformalradiotherapy,3DCRT)联合每周紫杉醇治疗NSCLC的毒性及初步疗效。方法:Ⅲ期NSCLC患者予紫杉醇(175mg/m2,d1)加卡铂(AUC=5～6,d1)诱导化疗2～4疗程,化疗后3～4周内开始3DCRT,剂量在满足V20≤31%,脊髓≤50Gy的条件下给予尽可能的高,联合每周紫杉醇40mg/m2同期化疗。结果:31例患者入组,诱导化疗毒性可耐受。同期放化疗期间,3例因3～4度急性毒性中止治疗,2例因身体虚弱分别中断治疗7天及12天,其余26例按计划完成治疗。白细胞下降发生率为51.6%(16/31,1例为3度,余为1～2度);3度淋巴细胞下降发生率达67.7%(21/31)。主要急性毒性为放射性食管炎和放射性肺炎,3度放射性食管炎3例,3～4度放射性肺炎2例。1～4度后期食管损伤各有1例发生;肺纤维化均不超过2度。肺原发灶总有效率(CR PR)为74.1%(CR1例,PD2例)。中位生存时间18.5个月,1、2、3年生存率分别为74.2%、41.9%、34.6%,中位局部无进展生存时间为14.3个月,1、2、3年局部无进展生存率分别为64.5%、32.3%、20.5%。结论:诱导化疗后3DCRT结合每周紫杉醇治疗局部晚期NSCLC能为大多数患者耐受,初步疗效令人鼓舞。     

Concurrent gemcitabine and cisplatin combined with 3D conformal radiotherapy for stage III non-small cell lung cancer

Objective  To study the toxicities and efficacy of concurrent gemcitabine plus cisplatin combined with three-dimensional conformal radiotherapy for stage III non-small cell lung cancer (NSCLC). Methods  Thirty-six patients with pathologically diagnosed NSCLC received radiotherapy and concurrent chemotherapy. There were 22 patients with stage IIIa and 14 patients with IIIb. Radiotherapy was given a total of 60–70 Gy in conventional fractionation. Chemotherapy included gemcitabine (600 mg/m²) and cisplatin (20 mg/m²), once per week. Results  Thirty-two patients received a total dose of 60–72 Gy. Two patients received 56 Gy and another two patients received 58 Gy. Thirty-four patients received 4–6 weeks of chemotherapy, while two patients received only 2 weeks of chemotherapy. The overall response rate (CR + PR), complete response rate (CR), partially response rate (PR) were 83.3% (30/36), 11.1% (4/36) and 72.2% (26/36) respectively. The median follow-up duration was 18.4 months. The 1- and 2-year overall survival rates were 77.8% (28/36) and 55.6% (20/36), respectively. Conclusion  Concurrent gemcitabine and cisplatin combined with three-dimensional conformal radiotherapy for stage III non-small cell lung cancer is effective and well tolerated. Lone-term results need further study.