氯吡格雷抵抗CYP2C19基因多态性研究现状

氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类抗血小板药,它是一种药物前体,经小肠内吸收和肝脏代谢转化为有活性的代谢物后通过阻断血小板膜P2Y2受体与ADP结合而发挥抗血小板作用.但并不是所有的服用患者都同等受益,近年研究表明部分患者存在氯吡格雷抵抗,多数学者认为参与氯吡格雷代谢的CYP2C19等基因多态性与氯吡格雷抵抗密切相关.本文系统综述了氯吡格雷的药物代谢、吸收、转化特点以及近几年国内外在不良心脑血管事件中CYP2C19*2,CYP2C19*3,CYP2C19*17基因多态性与氯吡格雷的疗效关系.     

老年不稳定型心绞痛患者P2Y12受体基因多态性对氯吡格雷抑制血小板聚集率的影响

目的:探讨老年不稳定心绞痛患者P2Y12受体基因多态性对氯吡格雷抑制血小板聚集率的影响。方法:筛选255名老年不稳定型心绞痛患者,检测P2Y12外显子C34T和G52T多态性。测定服氯吡格雷前及服该药300mg后6 h血小板聚集率。结果:P2Y12外显子C34T、G52T的位点基因突变频率分别为16.01%和25.00%,其频率分布符合Hardy-Weinberg平衡。在5μmol/LADP诱导血小板聚集实验中,34T突变型组血小板聚集率降低的程度显著大于34C野生型组;52T突变型组血小板聚集率降低的程度显著小于52G野生型组。结论:老年不稳定心绞痛患者存在P2Y12受体基因多态性,P2Y12受体外显子C34T突变增强氯吡格雷抑制血小板聚集的作用,G52T突变减弱氯吡格雷抑制血小板聚集作用。     

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抗血小板作用的关系研究

目的探讨CYP2C19基因多态性与氯吡格雷抗血小板作用的关系。方法收集2017年12月25日～2018年10月9日我院治疗的250例冠心病患者,通过基因芯片检测试剂盒鉴定CYP2C19基因型,根据CYP2C19基因多态性检测结果将患者分为野生型组和突变型组。通过光比浊法测定两组患者的血小板抑制率,并比较两组患者的氯吡格雷抵抗情况。结果 250例患者中,CYP2C19野生型145例(58.00%),突变型105例(42.00%)。野生型组的血小板抑制率(75.96±11.50)%显著高于突变型组(47.13±7.97)%(P0.05)。250例患者中共有59例(23.6%)发生氯吡格雷抵抗现象,其中野生型组13例(8.97%),突变型组46例(43.81%),差异具有统计学意义(P0.05)。结论 CYP2C19基因多态性、糖尿病、体质指数是氯吡格雷抵抗的重要影响因素,检测CYP2C19基因多态性、是否患有糖尿病、体质指数有助于指导患者的抗血小板治疗。     

CYP2C19基因多态性与急性脑梗死患者中氯吡格雷抗血小板效果的分析

目的 通过PFA-200 P2Y法、吸光度比浊法(LTA)检测血小板功能,探讨CYP2C19基因多态性与急性期脑梗死患者临床相关因素及与氯吡格雷临床疗效的关系.方法 回顾性研究分析2018年1月至2018年12月就诊于本院的72例急性期脑梗死患者的临床资料,患者均进行CYP2C19基因型检测,根据CYP2C19基因型结果分为快代谢组(EM组,n=27)、中间代谢组(IM组,n=32)、慢代谢组(PM组,n=13).所有患者口服氯吡格雷3 d后,采用PFA-200 P2Y、LTA检测血小板功能,并收集患者基本资料、现病史、既往史、临床用药、实验室检查信息.分析CYP2C19基因多态性与血小板功能检测结果、CR(氯吡格雷抵抗)发生率及住院时间的关系.结果 PFA-200 P2Y检测结果显示,EM组患者血小板功能闭合时间长于IM组和PM组(P<0.05),LTA检测血小板聚集率显示,EM组低于IM组和PM组(P<0.05).PFA-200 P2Y和LTA检测显示,3组CR发生率比较差异有统计学意义(P<0.05).PFA-200 P2Y法与LTA法检测方法结果呈负相关性(r=-0.365,P=0.001).3组患者住院时间比较差异无统计学意义.结论 约62.5％的急性期脑梗死患者携带CYP2C19功能基因缺失.PFA-200 P2Y法、LTA法检测的血小板功能显示CYP2C19基因多态性和氯吡格雷疗效有明显相关性.     

氯吡格雷低反应性与CYP2C19基因多态性分布的研究

氯吡格雷是临床常用的抗血小板药物,在体内需通过CYP450酶的转变而发挥其抑制血小板聚集的作用,能有效降低动脉内及术后支架内血栓形成的风险.由于细胞色素P450酶系中起关键作用的CYP2C19酶存在基因多态性,使部分患者产生氯吡格雷低反应性即氯吡格雷抵抗.血小板聚集率高,抗血小板作用减弱,增加了不良心血管事件发生率.本文通过对氯毗格雷低反应的患者进行基因多态性分析,指导个体化用药.     

CYP2C19药物基因多态性对冠心病患者抗血小板药物个体化治疗的指导

目的检测CYP2C19药物基因多态性对冠心病患者(CHD)抗血小板药物个体化治疗的指导作用。方法2016年1月至2016年12月上海同济大学附属第十人民医院心内科CHD接受PCI治疗的患者200例。这200患者分为在CYP2C19基因多态性检测指导下治疗的A组与采用常规治疗的B组,每组各100人。随后分析A、B两组冠心病患者术后1个月、6个月后发生血栓的情况。结果术后1个月,A组发生血栓的概率显著低于B组(0.2%比1.1%,P=0.036),术后6个月时,A、B两组发生血栓的概率没有统计学意义(0.6%比1.1%,P=0.223),但A组仍保持较低趋势。结论经过PCI治疗的CHD患者在CYP2C19基因多态性检测指导下,氯吡格雷低代谢患者可以得到有效的替换治疗,进而降低术后1个月的血栓发生率,但是对于长远的预后的指导价值需要进一步研究。     

CYP2C19基因多态性对氯吡格雷治疗PCI术后疗效的影响

〔目的〕探讨CYP2C19基因多态性对经皮冠状动脉介入(PCI)术后患者服用氯吡格雷治疗效果的影响。〔方法〕1采用荧光法对1 264例行PCI患者进行CYP2C19基因型检测;2从1 264例患者中随机选择资料完整的132例患者,并按照基因型进行分组,比较平均血小板聚集率降低情况、氯吡格雷抵抗和随访12 mon不良心血管事件的再发生情况。〔结果〕1入选检测患者的各基因型分布为快代谢基因型(*1/*1)占总例数41.85%、中间代谢基因型(*1/*2、*1/*3)占总例数46.60%、慢代谢基因型(*2/*2、*2/*3、*3/*3)占总例数11.55%;2经氯吡格雷治疗后,正常代谢组(快代谢基因型)出现氯吡格雷抵抗率14.04%,明显低于弱代谢组(中间代谢基因型和慢代谢基因型)的52.00%,P<0.05;正常代谢组平均血小板聚集降低率(17.65±9.29)%,明显高于弱代谢组(14.16±12.75)%,P<0.05;正常代谢组的不良心血管事件发生率12.28%,明显少于弱代谢组的45.33%,P<0.05。〔结论〕CYP2C19基因多态性对氯吡格雷治疗PCI术后患者疗效具有直接影响,应根据患者基因型指导PCI术后治疗。     

CYP2C19基因多态性对氯吡格雷治疗急性脑梗死的疗效影响

目的探讨CYP2C19基因多态性对氯吡格雷治疗急性脑梗死的疗效影响。方法选取2015年12月~2016年12月我院收治的210例急性脑梗死患者,所有患者均给予氯吡格雷进行治疗2周,根据CYP2C19基因型分析结果,将其分为快代谢组(n=61)、中代谢组(n=121)和慢代谢组(n=28),计算服药前及服药后1 d、5 d各组的血小板聚集抑制率并进行分析,并于服药前及服药后7 d、14 d进行NIHSS和日常生活活动能力评价(ADL)评分,同时采用多元素Logistic回归分析法分析影响血小板聚集抑制率的因素。结果各组服药后1 d、5 d血小板聚集抑制率均较服药前显著降低(P0.05),但快代谢组服药后1 d、5 d血小板聚集抑制率显著低于中代谢组和慢代谢组(P0.05)。各组服药后7 d、14 d NIHSS评分均较服药前显著降低(P0.05),ADL评分均较服药前升高,但快代谢组服药后7 d、14 d NIHSS评分显著低于中代谢组和慢代谢组(P0.05),ADL评分显著性高于中代谢组和慢代谢组(P0.05)。对年龄、性别、吸烟、饮酒、体重指数、高血压、糖尿病、高脂血症、CYP2C19基因多态性进行多因素Logistic回归分析,结果显示CYP2C19基因多态性是影响氯吡格雷血小板聚集抑制率的影响因素(P0.05)。结论 CYP2C19基因多态性可影响氯吡格雷的临床疗效,其中携带有等位基因*2和/(或)*3对氯吡格雷疗效有负面的影响。     

CYP2C19基因多态性与氯吡格雷个体化用药的相关性研究

目的:研究CYP2C19基因多态性对氯吡格雷个体化用药的影响,为氯吡格雷个体化用药提供实验室依据。方法:选取本院353例心血管内科住院患者,按CYP2C19基因型将其分为快代谢型(extensive metabolizer,EM)、中间代谢型(intermediate metabolizer,IM)、慢代谢型(poor metabolizer,PM)3组;按临床用药调整方案的不同将这353例患者分为A组(增加氯吡格雷用药的剂量)、B组(氯吡格雷与阿司匹林、西洛他唑等联合用药)、C组(停止使用氯吡格雷,换用替格瑞洛等新药),在3个用药方案不同的分组中对CYP2C19基因型检测结果进行统计分析,然后将理论上基因型结果所对应的用药方案与临床基因检测前后用药方案进行比较,若基因检测后用药方案按照理论上的用药方案进行调整,就认为两者是符合的,再计算两者的符合率,验证CYP2C19基因多态性检测对氯吡格雷个体化用药的临床指导意义。结果:353例患者CYP2C19基因多态性检测结果中EM占43.91%,IM占42.78%,PM占13.31%。IM中改变用药方案的占25.83%,其中A组占41.03%,B组占48.71%,C组占10.26%;PM中改变用药方案的占48.94%,其中A组占26.09%,B组占30.43%,C组占43.48%;IM患者以增加氯吡格雷剂量和氯吡格雷与阿司匹林、西洛他唑等联合用药这两种用药方案为主;PM患者以换用替格瑞洛等新药为主。结论:携带有CYP2C19突变型基因的患者,对氯吡格雷有不同程度的抵抗作用,临床在使用氯吡格雷前应先参考CYP2C19基因型。CYP2C19基因多态性检测对氯吡格雷个体化用药有指导作用。     

CYP2C19基因多态性与脑梗死患者氯吡格雷临床疗效的相关性研究

目的 探究CYP2C19基因多态性与氯吡格雷治疗脑梗死患者疗效的相关性。方法 选取我院2012年1月至2015年1月的脑梗死患者200例。根据基因型分为高、中间、弱代谢型三组。统计口服氯吡格雷前、第1天、第6天、第8周患者的血小板聚集抑制率、美国国立卫生研究院脑卒中量表(National Institute of Health stroke scale, NIHSS)评分、日常生活能力评分(Activities of Daily Living, ADL)和1年内心脑血管不良事件的发生率。结果治疗后第1天和第6天,三组血小板聚集抑制率差异均有统计学意义(P＜0.05),由高到低依次为强、中间、弱代谢型组,两两比较差异明显,第6天和第8周差异无统计学意义。治疗后1、3和6个月,三组NIHSS、ADL评分差异均有统计学意义(P＜0.05),治疗效果由高到低依次为高、中间、弱代谢型组,两两比较差异明显。1年内强代谢型组心脑血管不良事件总的发生率明显低于中间和弱代谢型组,差异具有统计学意义(P＜0.05)。结论 CYP2C19基因多态性与脑梗死患者氯吡格雷治疗效果与预后有关,其机制可能与代谢酶活性有关。     

Effects of coexisting polymorphisms of CYP2C19 and P2Y12 on clopidogrel responsiveness and clinical outcome in patients with acute coronary syndromes undergoing stent-based coronary intervention

Background The CYP2C19 G681A single polymorphism has been proven to affect clopidogrel responsiveness.However,the effect of coexisting polymorphisms of other genes has not yet been reported in the Chin...     

Comparison of loading with maintenance dose of clopidogrel on platelet reactivity in Chinese with different CYP2C19 genotypes prior to percutaneous coronary intervention

Background Whether two clopidogrel pretreatment strategies prior to elective percutaneous coronary intervention （PCI）： a 300 mg loading dose （LD） in clopidogrel naive patients and a 75 mg maintenance dose （MD） once daily in patients on chronic clopidogrel therapy play the same role in the platelet inhibition in Chinese with different CYP2C19 genotypes remains unknown. We aim to evaluate the impact on platelet inhibition by clopidogrel pretreatment strategy and its interaction effect with CYP2C19 genotype. Methods Chinese patients undergoing PCI （n=840） were assigned to 2x2 groups in the trial according to different clopidogrel pretreatment strategies （470 patients in LD, 370 patients in MD） and CYP2C19 genotypes （494 carriers of any CYP2C19 ＊2 or ＊3 loss-of-function allele, 346 non-carriers）. The primary outcome was platelet aggregation （PA） as measured by the 10 umol/L adenosine diphosphate induced light transmission aggregation. Results Compared with MD group, LD strategy showed a significantly higher PA-（（59.22＋11.67）% vs. （52.83±12.17）%, P 〈0.01）, similar PA difference was observed in CYP2C19 loss-of-function carriers compared with non-carriers （（59.41±10.91）% vs. （52.10±12.90）%, P 〈0.01）. LD patients in either the CYP2C19 loss-of-function allele carrier or non- carrier group showed a significantly higher PA compared with MD group （（61.50±10.61）% vs. （56.84±10.74）%, P 〈0.01; （56.06±12.34）% vs. （46.88±11.78）%, P 〈0.01, respectively）. A quantitative interaction effect was observed between clopidogrel pretreatment strategy and CYP2C19 genotype （P=0.001）. Conclusion The 300 mg LD strategy results in a decreased effect on platelet inhibition compared with the 75 mg MD in Chinese patients receiving clopidogrel prior to PCI, especially in the CYP2C19 ＊2 or ＊3 loss-of-function allele non-carriers. （ClinicalTrials.gov number NCT01710436） Chin tided J 2014;127 （14）： 2571-2577     

血栓弹力图预测CYP2C19基因型对指导经皮冠状动脉介入术后氯吡格雷治疗的价值

目的研究血栓弹力图对细胞色素P450系统药物代谢酶CYP2C19基因型的预测作用及对经皮冠状动脉介入术(PCI)后氯吡格雷治疗的指导价值。方法选择2012年1月至2012年8月于我科行PCI治疗的冠心病患者70例,均给予阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板药物治疗。根据对二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集抑制率的测定结果分为氯吡格雷抵抗组和氯吡格雷敏感组。检测70例患者CYP2C19的基因型;根据不同等位基因功能缺失,分为快代谢基因型(*1/*1)、中间代谢基因型(*1/*2,*1/*3)和慢代谢基因型(*2/*2,*2/*3,*3/*3)。比较氯吡格雷抵抗组和氯吡格雷敏感组患者的一般临床资料、生化指标和CYP2C19基因型的差异,多因素logistic回归分析氯吡格雷抵抗的危险因素。利用受试者工作曲线(ROC)检验血小板聚集抑制率预测CYP2C19基因型的效力。结果氯吡格雷抵抗组(31例)和氯吡格雷敏感组(39例)高密度脂蛋白水平、CYP2C19基因型的差异均有统计学意义(P<0.05)。逐步向前logistic回归分析结果显示CYP2C19慢代谢基因型和高密度脂蛋白水平降低为氯吡格雷抵抗的独立危险因素(P<0.05)。利用血小板聚集抑制率预测CYP2C19基因型的ROC曲线下面积(AUC)为0.847(95%CI:0.729～0.965,P=0.003),提示效力较好;当血小板聚集抑制率取最佳临界值(39.45%)时,诊断CYP2C19基因型为慢代谢型的敏感性为85.7%,特异性为77.8%,阳性预测值为30%,阴性预测值为98%。结论携带CPY2C19慢代谢基因型和高密度脂蛋白水平降低是导致氯吡格雷抵抗的独立危险因素。当血小板聚集抑制率小于39.45%时,应对患者做CYP2C19基因型的检测,以调整治疗方案。     

CYP2C19*2、*3无功能型等位基因对汉族与维吾尔族患者经皮冠状动脉支架植入术后使用氯吡格雷的疗效影响

目的:探讨携带CYP2C19*2、*3无功能型等位基因的汉族和维吾尔族患者经皮冠状动脉支架植入术（PCI）后口服氯吡格雷的疗效差异。方法:前瞻性纳入确诊为急性冠状动脉综合征并行PCI术患者400例,根据CYP2C19基因检测结果分为氯吡格雷正常代谢组（A组）与氯吡格雷弱代谢组（B组）。A组患者术后常规给予75 mg氯吡格雷,B组给予150 mg氯吡格雷。均随访（30±3）d,以再发急性心肌梗死、再发心绞痛、心源性猝死、支架内再血栓、非致死性卒中、致命性和危及生命出血事件为主要终点事件,以次要出血和轻微出血为次要终点事件,比较2组终点事件发生率。结果:A组中汉族患者与维吾尔族患者再发心肌梗死发生率（2.34%与1.47%）、再发心绞痛发生率（6.25%与5.88%）、心源性猝死（0.78%与0.00%）、支架内再血栓（1.56%与0.00%）及出血事件的发生率（5.47%与7.35%）差异均无统计学意义（P>0.05）;B组中汉族患者与维吾尔族患者再发急性心肌梗死发生率（1.87%与0.00%）、再发心绞痛发生率（5.61%与4.76%）及出血事件的发生率（3.74%与4.76%）差异均无统计学意义（P>0.05）,且均无心源性猝死、支架内再血栓、非致死性卒中、致命性与危及生命出血事件发生。2组维吾尔族患者再发急性心肌梗死发生率（0.00%与1.47%）、再发心绞痛发生率（4.76%与5.88%）及出血事件发生率（4.76%与7.35%）差异均无统计学意义（P>0.05）,且均无心源性猝死、支架内再血栓、非致死性卒中、致命性与危及生命出血事件发生。结论:携带CYP2C19*2、*3无功能型等位基因的维吾尔族患者口服150 mg/d氯吡格雷可减弱氯吡格雷抵抗,有效减少主要心血管事件发生率,且不增加出血风险。     

纤维蛋白原影响冠心病严重程度与氯吡格雷治疗后残余血小板活性的相关性

 目的  探究不同严重程度的冠心病(coronary artery disease,CAD)患者经氯吡格雷和阿司匹林治疗后血小板活性差异及其与凝血因子的关联。方法  回顾性纳入确诊并接受冠状动脉介入治疗的CAD患者进行观察性研究。严重程度用临床表型和狭窄大于50%的主要冠状动脉数目来表征;纤维蛋白原(fibrinogen,Fbg)于入院时测定;氯吡格雷300 mg负荷至少24 h后,用血栓弹力图测定ADP通路的血小板抑制率(ADP pathway platelet inhibition ratio,PIclo)和ADP诱导的最大血凝块强度(ADP-induced maximum amplitude of clot strength,MAadp),MAadp表示氯吡格雷治疗后的残余血小板活性。结果  共纳入955例患者,不同严重程度患者的PIclo差异无统计学意义。临床表现越重或狭窄冠状动脉越多,MAadp与Fbg越高(P均＜0.001)。相关分析(r=0.271,P＜0.001)和线性多因素回归分析提示Fbg是MAadp的首位独立相关因素,CAD临床表型(r=0.174,P＜0.001)和狭窄冠状动脉数目(r=0.113,P＜0.001)也与MAadp线性相关。仅在Fbg最高的第四分位组,MAadp与CAD严重程度的两项指标均有显著正相关性。将Fbg设为协变量,进行协方差分析,发现MAadp与CAD严重程度的相关性失去了统计学意义。结论 CAD越严重的患者,即使氯吡格雷抑制率相似,氯吡格雷治疗后残余血小板活性也越高。Fbg显著影响了CAD严重程度和氯吡格雷治疗后残余血小板活性的相关性。     

冠心病患者阿司匹林与氯吡格雷抵抗发生情况的调查研究

目的:调查经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术后冠心病患者阿司匹林与氯吡格雷抵抗的发生情况,为个体化抗血小板治疗提供依据?方法:入选确诊为冠心病并接受PCI的患者200例,用光学血小板聚集仪(LTA)检测1 mmol/L花生四烯酸(AA)和5 μmol/L二磷酸腺苷(ADP)诱导的血小板聚集率(PLAA和PLADP),将PLAA > 20%?PLADP > 40%分别定义为阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗?结果:本研究未发现阿司匹林抵抗患者,入选患者PLAA均值为(2.63 ± 2.40)%;入选患者中氯吡格雷抵抗者44例(22.0%),其PLADP均值为(47.16 ± 5.82)%;氯吡格雷非抵抗者156例(78.0%),其PLADP均值为(25.62 ± 8.71)%?结论:冠心病患者阿司匹林抵抗发生率极低,而氯吡格雷抵抗发生率较高,提示应针对氯吡格雷抵抗者制定个体化抗血小板治疗方案?     

冠心病患者白细胞miR-223-3p水平与氯吡格雷治疗后的血小板反应无关

目的：探讨冠心病患者白细胞miR-223-3p水平与氯吡格雷治疗后血小板反应之间的潜在相关性。方法：收 集188名择期经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention,PCI)术后接受双重抗血小板治疗的门诊患者的 一般资料和血标本,检测二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)诱导的全血血小板聚集率。选取血小板反应有显著 差异的患者(超反应组和无反应组),检测其白细胞miR-223-3p水平。结果：除ADP诱导的全血血小板聚集率外,两组 患者的一般资料和白细胞miR-223-3p水平差异无统计学意义(P>0.05)。结论：冠心病择期PCI术后门诊患者外周血白细 胞miR-223-3p水平与氯吡格雷治疗后的血小板反应无关。     

低剂量替格瑞洛治疗稳定型冠心病患者的疗效及安全性评价

 目的  评价低剂量替格瑞洛治疗稳定型冠心病 （stable coronary artery disease,SCAD）患者的疗效及安全性。方法  采用随机平行对照的方法入选SCAD患者413例,分别给予替格瑞洛60 mg/次、2次/日 (n=192)或氯吡格雷50 mg/次、1次/日 (n=221),两组均联合应用阿司匹林100 mg/次、1次/日,疗程12个月。采用3种检测方法多时点评价两组患者的血小板功能;比较两组患者的心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中等主要不良心脑血管事件及出血事件发生率。结果  替格瑞洛组在各时点的血小板高反应性发生率均低于氯吡格雷组,差异有统计学意义;替格瑞洛组较氯吡格雷组主要不良心脑血管事件发生率显著降低,差异有统计学意义 (5.2% vs. 11.7%,HR＝0.412,95%CI为0.193～0.878,P＝0.022);替格瑞洛组出血事件发生率高于氯吡格雷组,但差异无统计学意义。结论  低剂量替格瑞洛抗血小板方案可以降低SCAD患者主要不良心脑血管事件发生率。