Pharmacokinetics of protein and peptide conjugates

Protein and peptide conjugates have become an important component of therapeutic and diagnostic medicine. These conjugates are primarily designed to improve pharmacokinetics (PK) of those therapeutic or imaging agents, which do not possess optimal disposition characteristics. In this review we have summarized preclinical and clinical PK of diverse protein and peptide conjugates, and have showcased how different conjugation approaches are used to obtain the desired PK. We have classified the conjugates into peptide conjugates, non-targeted protein conjugates, and targeted protein conjugates, and have highlighted diagnostic and therapeutic applications of these conjugates. In general, peptide conjugates demonstrate very short half-life and rapid renal elimination, and they are mainly designed to achieve high contrast ratio for imaging agents or to deliver therapeutic agents at sites not reachable by bulky or non-targeted proteins. Conjugates made from non-targeted proteins like albumin are designed to increase the half-life of rapidly eliminating therapeutic or imaging agents, and improve their delivery to tissues like solid tumors and inflamed joints. Targeted protein conjugates are mainly developed from antibodies, antibody derivatives, or endogenous proteins, and they are designed to improve the contrast ratio of imaging agents or therapeutic index of therapeutic agents, by enhancing their delivery to the site-of-action.     

C反应蛋白和白蛋白比值预测单发小肝癌患者微血管侵犯的价值研究

背景 既往对肝癌微血管侵犯病理诊断的重要性重视不够，目前国内外缺乏对微血管侵犯统一的病理诊断标准，也未将微血管侵犯列为病理常规诊断指标。C反应蛋白/白蛋白比值（CAR）作为新型系统性炎性因子，与肝癌的增殖、侵袭转移等恶性生物学行为密切相关。 目的 探讨CAR预测单发小肝癌患者微血管侵犯的价值。 方法 选择2017年6月至2021年6月在新疆医科大学第一附属医院行肝切除术的单个、肿瘤直径≤5 cm的术后病理检查证实为肝癌的患者346例为研究对象。收集患者一般资料，并计算CAR。绘制CAR预测单发小肝癌患者微血管侵犯的受试者工作特征（ROC）曲线，并计算CAR的最佳诊断截点，根据CAR最佳诊断截点将患者进行分组，采用1∶1最近邻居倾向性评分匹配（PSM）法将Logistic模型估计的倾向性评分相近患者进行配对，得到两组间各临床特征比较均衡性较高的样本。比较匹配后两组患者微血管侵犯率，采用Logistic回归分析评估匹配前、后CAR对单发小肝癌患者微血管侵犯的预测价值。 结果 346例患者中微血管侵犯阳性131例（37.9%），微血管侵犯阴性215例（62.1%）。ROC曲线分析结果显示，CAR预测单发小肝癌患者微血管侵犯的灵敏度为82.9%，特异度为76.4%，ROC曲线下面积为0.787〔95%CI（0.697，0.877）〕，最佳诊断截点为0.03。根据CAR最佳诊断截点，将患者分为CAR<0.03组（A组，n=145）和CAR≥0.03组（B组，n=201）。采用1∶1最近邻居PSM法，共92对匹配成功，匹配后两组临床资料均衡。匹配后，B组患者微血管侵犯发生率〔43.5%（40/92）〕高于A组〔13.0%（12/92）〕（χ2=6.314，P=0.013）。采用3种Logistic回归分析结果显示，匹配前、后CAR均为单发小肝癌患者微血管侵犯的独立影响因素（P<0.05）。 结论 CAR作为新型系统性炎症指标，可用于预测单发小肝癌微血管侵犯，当CAR≥0.03时提示单发小肝癌微血管侵犯发生率较高。     

Non-oncotic properties of albumin. A multidisciplinary vision about the implications for critically ill patients

Introduction: Effective resuscitation with human albumin solutions is achieved with less fluid than with crystalloid solutions. However, the role of albumin in today’s critical care unit is also linked to its multiple pharmacological effects.

Areas covered: The potential clinical benefits of albumin in select populations of critically ill patients like sepsis seem related to immunomodulatory and anti-inflammatory effects, antibiotic transportation and endothelial stabilization. Albumin transports many drugs used in critically ill patients. Such binding to albumin is frequently lessened in critically ill patients with hypoalbuminemia. These changes could result in sub-optimal treatment. Albumin has immunomodulatory capacity by binding several bacterial products. Albumin also influences vascular integrity, contributing to the maintenance of the normal capillary permeability. Moreover, the albumin molecule encompasses several antioxidant properties, thereby significantly reducing re-oxygenation injury, which is especially important in sepsis. In fact, most studies of albumin administration are a combination of a degree of resuscitation with a degree of maintenance or supplementation of albumin.

Expert commentary: The potential clinical benefits of the use of albumin in selected critically ill patients such as sepsis seem related to its immunomodulatory and anti-inflammatory effects, antioxidant properties, antibiotic transportation and endothelial stabilization. Additional studies are warranted to further elucidate the underlying physiologic and molecular rationale.     

白蛋白微球经颈外动脉灌注后的体内分布及降解速度

目的 :探讨作为药物载体的白蛋白微球 (AMS)经颈外动脉灌注后在体内的分布及降解速度 ,以及栓塞血管再通时间 ,为AMS的安全性提供依据。方法 :经家兔颈外动脉灌注以12 5 I标记的平均粒径 56.3 μm的白蛋白微球后 ,测定局部组织及全身脏器内的放射剂量。用 760ml/L的泛影葡胺行家犬颈外动脉造影观察AMS灌注后末梢血管再通时间。结果 :微球经颈外动脉灌注后 92 .2 3 %集中于头颈局部组织内。微球对颈外动脉的微小分枝有明显的栓塞作用 ,栓塞的血管在 7～ 9d内再通。结论 :AMS可作为药物的缓释载体     

不同证型急性脑梗死患者血清Hcy、IMA水平及与神经功能缺损程度、短期预后的关系

目的探讨不同中医证型急性脑梗死(ACI)患者血清同型半胱氨酸(Hcy)、缺血修饰白蛋白(IMA)水平,并分析其与神经功能缺损程度及短期预后的关系。方法选取2017年6月—2019年12月确诊的ACI患者168例作为观察组,再选取同期健康体检者80例作为对照组。将观察组根据不同中医证型分为阴虚风动型(46例),风火上扰型(58例),风痰瘀阻型(64例)3个亚组。分别检测各组血清Hcy、IMA水平。采用Pearson相关分析观察组血清Hcy、IMA水平与其神经功能缺损程度及短期预后的相关性。结果观察组Hcy、IMA水平均高于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。风痰瘀阻型患者Hcy、IMA水平均高于阴虚风动型和风火上扰型(P<0.05),差异均有统计学意义。Pearson相关分析显示,ACI患者血清Hcy、IMA水平与神经功能缺损程度(NIHSS分数)之间均呈正相关(r=0.735,r=0.786,P<0.001)。Pearson相关分析显示,ACI患者血清Hcy、IMA水平与短期预后情况(mRS评分)之间均呈正相关(r=0.907,r=0.889,P<0.001)。结论ACI患者血清Hcy、IMA水平升高。各证型中,风痰瘀阻型患者血清Hcy、IMA水平明显高于其他证型。ACI患者血清Hcy、IMA水平与其神经功能缺损程度及短期预后情况密切相关。血清Hcy、IMA水平可以作为诊断ACI神经功能缺损程度和短期预后的指标。     

奥曲肽联合白蛋白对重症急性胰腺炎患者肠黏膜屏障功能的影响

目的分析奥曲肽联合白蛋白治疗重症急性胰腺炎患者的临床效果。方法选取2017年4月至2018年6月本院收治80例重症急性胰腺炎患者作为研究对象,采用随机数字表法分为观察组和对照组,每组40例。对照组患者采用常规治疗+奥曲肽,观察组采用常规治疗+奥曲肽+白蛋白。比较两组患者治疗后肠黏膜屏障功能[二胺氧化酶(DAO)、D-乳酸、内毒素]指标变化,同时比较临床相关指标改善情况。结果治疗前,两组患者DAO、D-乳酸、内毒素水平比较差异无统计学意义;治疗后,观察组患者DAO、D-乳酸、内毒素水平均低于对照组,差异有统计学意义(t=7.011、14.091、6.034,P均=0.000);观察组患者腹痛消失时间、退热时间、血淀粉酶恢复时间、住院时间均短于对照组,差异有统计学意义(t=2.952、4.314、3.380、3.932,P=0.004、0.000、0.001、0.000)。结论奥曲肽联合白蛋白治疗重症急性胰腺炎患者临床效果显著,可有效改善患者临床症状,缩短住院时间,促进肠黏膜屏障功能恢复。     

何首乌提取物二苯乙烯苷对糖尿病大鼠肾脏氧化应激的影响

目的：何首乌提取物二苯乙烯苷（TSG）对糖尿病（DM）大鼠肾脏氧化应激干预机制。方法：采用左侧肾结扎术加尾静脉注射链脲佐菌素（STZ,40 mg/ kg）造糖尿病肾病（DN）大鼠模型,1周后随机分为模型组和 TSG 治疗组,治疗组给予 TSG（20 mg＆#183;kg -1＆#183;bw -1）腹腔注射,模型组接受等容量生理盐水。在6周末分别用代谢笼收集24 h 尿,计尿液总量后离心,用散色比浊法测定 MAU 和尿肌酐（Ucr）;HE 染色、电镜观察肾脏损伤后病理形态学变化;比色法、黄嘌呤氧化酶法测MDA、Scr、SOD。结果：TSG 减轻了 DN 大鼠肾脏损伤后病理形态学变化、减少了 UAER、MAU/ Ucr、MDA 的含量,升高了 SOD的含量,差异均有统计学意义（P 〈0．05）。结论：TSG 能够减少 DN 大鼠尿微量白蛋白,对 DM 大鼠肾脏具有保护作用,其机制可能与 TSG 改善 DM 大鼠肾组织中氧化与抗氧化之间的失衡有关。     

BCG试剂配方对生化分析仪测定血清白蛋白线性的影响

目的：探讨BCG试剂配方对生化分析仪测定血清白蛋白线性的影响。方法：用不同BCG和Brij-35浓度的七种BCG试剂在生化分析仪上测定白蛋白浓度20.0-60.0g/L五份血清结束，按NCCLS制定的线性评价方案评价线性。结果：Brij-35:BCG为11.4:1,BCG从0.056g/L增加到0.158g/L，直线回归方程斜率由0．765提高到0．992，截距由8．06下降到0．22，线性由不可接受（F＞F0．01）成为良好（F＜F0．05），增加Brij-35:BCG比值，使斜率下降，截距增高，F值增大。结论：在生化分析仪上试剂与标本量为100：1测定，建议应用BCG浓度为0．158g/L,Brij-35为1.8g/LBCG试剂。     

连续性静脉-静脉血液滤过对全身炎症反应综合征患者白蛋白代谢率的影响

目的 探讨连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）对全身炎症反应综合征（SIRS）患者Alb代谢率的影响.方法 回顾性分析2010年12月至2011年12月南京军区南京总医院收治的28例SIRS患者的临床资料.其中8例患者仅常规抗感染、对症治疗（对照组）;10例患者行血液滤过治疗,血液滤过置换量为2 000 mL/h（低容量组）;10例患者行血液滤过治疗,血液滤过置换量为4 000 mL/h（高容量组）.采用稳定性同位素示踪技术,向患者同时静脉输注两种稳定性同位素标记的苯丙氨酸：[1-13C]苯丙氨酸和d5-苯丙氨酸.采用气相色谱质谱联用仪的选择离子检测模式检测质荷比为192、194、197、218和219片段的峰面积.采用数学模型计算Alb合成率（FSR）和分解率（FBR）.多组比较采用单因素方差分析,组间比较采用LSD或Dunnett＇s T3检验.结果 对照组、低容量组和高容量组患者治疗前Alb FSR分别为5.8％±0.9％、5.7％±1.1％、5.7％±1.0％,3组比较,差异无统计学意义（F=0.04,P＞0.05）;治疗后Alb FSR分别为5.9％±0.8％、7.3％±0.9％、7.8％±1.1％,3组比较,差异有统计学意义（F=9.15,P＜0.05）.治疗后低容量组和高容量组患者Alb FSR均显著高于对照组患者（=3.40,3.96,P＜0.05）;低容量组和高容量组患者Alb FSR比较,差异无统计学意义（t=1.02,P＞0.05）.对照组、低容量组和高容量组患者治疗前Alb FBR分别为7.0％±1.2％、6.5％±0.9％、7.2％±1.2％,3组比较,差异无统计学意义（F =0.88,P＞0.05）;治疗后3组患者Alb FBR分别为6.9％±1.1％、6.2％±0.9％、7.4％±1.0％,3组比较,差异无统计学意义（F=2.82,P＞0.05）.结论 CVVH可调节SIRS患者蛋白代谢,能够提高Alb FSR,但不能降低Alb FBR.