肿瘤患者化疗药物相关单核苷酸多态性分布分析

目的探索我院肿瘤患者化疗药物相关单核苷酸多态性(SNPs)的分布特征,为临床药师开展以化疗药物相关SNPs为基础的肿瘤患者个体化用药指导提供参考。方法采用荧光原位杂交技术通过荧光标记的特异性探针检测化疗药物相关SNPs,回顾性分析北京大学肿瘤医院2016年4月~2018年12月肿瘤患者的化疗相关SNPs的分布特征。采用SPSS24.0软件统计相关基因位点的等位基因和基因型的频率分布差异,分析基因分布是否符合Hardy-Weinberg平衡。参照国外不同人群的基因型频率数据,探讨中国肿瘤患者化疗药物相关SNPs的分布特征。结果主要检测2554例肿瘤患者6大类化疗药物17个化疗药物相关基因位点,其中CYP2D6(100C>T)、ABCB1(2677T>G)不符合Hardy-Weinberg平衡,其余15个基因位点均符合Hardy-Weinberg平衡。DPD、CYP2D6、UGT1A1的SNPs与国外人群存在较大差异,与国内报道基本相符。结论中国肿瘤患者化疗药物相关SNPs分布有自身特点,临床药师应根据化疗药物相关SNPs提供个体化用药指导建议。基于药物基因组学的个体化用药,在参考PharmGKB等国际数据库的同时,国人的基因SNPs解读应结合国人的特点,不能完全参考国外人群数据库。     

德曲妥珠单抗在乳腺癌治疗的研究进展

德曲妥珠单抗(trastuzumab deruxtecan, T-DXd)是抗体药物偶联体,由曲妥珠单抗、连接子、效应分子三部分构成,通过曲妥珠单抗识别表皮生长因子2(HER2)表达的肿瘤细胞后,经过胞吞胞饮进入细胞,在溶酶体酶作用下降解连接子,释放效应分子拓扑异构酶I抑制剂伊沙替康衍生物,从而发挥抗肿瘤作用。在乳腺癌治疗领域,对于经治的无法切除、转移的HER2阳性患者,T-DXd与恩美曲妥珠单抗无进展生存期(PFS)分别为28.8和6.8个月;在经治的无法切除、转移HER2低表达患者中,T-DXd与医生选择的化疗相比,激素受体阳性人群的PFS分别为10.1和5.4个月。对于脑转移人群,研究显示T-DXd的颅内病灶反应率约70%,中位PFS为14个月。骨髓抑制、肝功能损伤、胃肠道反应是该药物常见的不良反应;间质性肺病/肺炎是其特殊的不良反应,对患者生活质量影响大,需要勤监测、早发现、早治疗。T-DXd在研的临床研究覆盖乳腺癌治疗全程,主要探索药物在乳腺癌晚期一线、二线以及在新辅助、辅助阶段的治疗价值。本文对T-DXd的作用机制、药效学、药动学、重要临床试验及不良反应等进展进行了综述。     

华卟啉钠介导的光动力疗法在体外和体内对肿瘤生长的抑制作用

目的： 观察华卟啉钠 (sinoporphyrin sodium,DVDMS-2)介导的光动力疗法 (DVDMS-2-PDT)在体内外对肿瘤生长的抑制作用及其强度。方法：用噻唑蓝(MTT)法检测DVDMS-2在体外对4种肿瘤细胞 (人肝癌细胞HepG2、人肺癌细胞H460、人胃癌细胞BGC823和人肾癌细胞Ketr-3)的生长抑制作用。采用小鼠肉瘤S180移植性肿瘤模型,按2 mg/kg单次尾静脉注射给予DVDMS-2,给药24 h后进行光动力治疗,分别设低、中、高剂量照射组 (分别为38、76、152 J/cm2),另设生理盐水阴性对照组和阳性对照组 (给予10 mg/kg Photofrin,按76 J/cm2进行光照射),实验结束后,称瘤质量,计算各组肿瘤生长抑制率。采用裸鼠H460细胞荷瘤动物模型,设DVDMS-2低、中、高剂量组 (分别为0.5、1.0、2.0 mg/kg),另设生理盐水阴性对照组和阳性对照组 (给予10 mg/kg Photofrin),激光照射条件为76 J/cm2 ,试验结束后,计算各组肿瘤质量、肿瘤体积、相对肿瘤增殖率T/C (%)等指标。利用SPSS 13.0对数据进行统计分析。结果：DVDMS-2对HepG2、H460、BGC823和Ketr-3细胞均有明显的生长抑制作用,MTT法测定其IC50值为0.207～0.584 μg/mL。小鼠肉瘤S180移植性肿瘤模型抑制实验中,低、中、高剂量照射组的平均肿瘤抑制率分别为82.83%、88.56%、95.59%,与阴性对照组比较,差异均具有统计学意义(P<0.05)。裸鼠H460细胞荷瘤动物模型中,DVDMS-2 0.5、1.0和2.0 mg/kg对裸鼠异体移植瘤的抑制率分别为38.8% 、47.9%和53.9%,与阴性对照组比较,差异均具有统计学意义(P <0.05)。结论：DVDMS-2体内外应用对肿瘤生长均有明显的抑制作用。     

北京地区西妥昔单抗注射液不良反应调研分析

目的 西妥昔单抗是重组嵌合型单克隆抗体和表皮生长因子受体抑制剂上市已超过15年,但是仍缺乏上市后不良反应(adverse drugreaction, ADR)监测系统性评估。方法 收集2016年1月1日至2020年12月31日北京市药品不良反应监测数据库中涉及怀疑药品西妥昔单抗的ADR报告,通过SPSS 22.0软件对数据进行统计分析。结果 共485例ADR报告纳入研究,男女比例为1.56∶1。ADR主要涉及系统-器官为皮肤及其附件,其次为全身性损害、胃肠系统及血液系统等。深静脉血栓占比1.03%,高于说明书中偶见ADR频率。过敏反应多在用药后2 h内发生,以皮肤反应为主。严重ADR占比43.51%,患者的性别、年龄与ADR的严重程度和发生时间没有明显相关性(P>0.05)。报告人员缺乏对新的ADR判断,死亡病例记录不详实,死亡病例中肺栓塞和间质性肺炎不良事件可能与西妥昔单抗相关。结论 西妥昔单抗治疗发生严重ADR占比较高,老年患者与中青年患者相比无明显差异。深静脉血栓发生频率高于说明书中描述的频率。由于缺乏详实的病例信息,无法明确西妥昔单抗与死亡病例的因果关系,需关注发生肺栓塞和间质性肺炎不良事件的患者,需加强上报人员药物警戒相关培训,提高上报信息的准确性和完整性,为患者安全用药提供科学依据。     

非小细胞肺癌患者紫杉醇3周方案给药后关键药代动力学参数Tc>0.05与临床毒性相关性研究

目的:对接受紫杉醇联合顺铂3周方案的非小细胞肺癌患者药代动力学差异进行研究,分析非小细胞肺癌患者中紫杉醇关键药代动力学参数Tc>0.05(血浓度0.05μM以上时间)与临床毒性的相关性,为紫杉醇的治疗药物监测提供依据。方法:应用纳米增强免疫比浊法检测非小细胞肺癌患者紫杉醇化疗后(24±6)h的血药浓度,采用群体药物动力学模型计算出Tc>0.05值,同时观察化疗后出现的不良反应,按照NCI-CTC v4.0毒副反应评价标准进行分级、结果:全组16例患者共进行32次化疗,有效周期29次(可测算出Tc>0.05),共发生不良反应25例次,包括骨髓抑制、胃肠道反应,无因不良反应而中断治疗者。将患者按照紫杉醇在体内暴露情况分为两组:正常暴露组和高暴露组。骨髓抑制的发生率在两组中存在显著差异(P=0.003),恶心呕吐的发生率无显著性差异(P=0.483)。对两组Ⅲ度以上骨髓抑制的发生率进行比较,发现两组间存在差异,但无统计学意义(P=0.052)。结论:通过测算紫杉醇Tc>0.05值可以了解紫杉醇在患者体内的暴露情况,从而判断患者发生骨髓抑制的风险。但由于本研究中样本量有限,尚需大样本的临床研究进一步证实上述结论。     

苦菊提取物对肝损伤的保护作用及其安全性致突变作用的研究

目的考察苦菊提取物对肝损伤的影响及其致突变作用。方法通过噻唑蓝（MTT）法和2,7-二氯二氢荧光素乙酰乙酸（DCFH—DA）荧光染色,检测苦菊提取物对2,2’。偶氮－双－（2-脒基丙烷）氯化二氢（AAPH）致HepG2细胞损伤的存活率以及胞内活性氧（ROs）水平的影响;建立四氯化碳（CCl4）致小鼠肝急性损伤模型,以观察苦菊提取物对急性肝损伤小鼠的肝组织病理变化和血清中丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平的影响;以鼠伤寒沙门氏菌回复突变（Ames）试验检测苦菊提取物的致突变作用。结果AAPH处理HepG2细胞后,细胞存活率下降,胞内ROS水平上升,而加入不同浓度的苦菊提取物则可明显改善上述结果;苦菊提取物能改善CCl4致小鼠肝急性损伤的肝细胞坏死和炎症病变,并可降低血清中ALT和AST水平,呈剂量依赖趋势,提示苦菊提取物具有肝保护的作用;苦菊提取物对鼠伤寒沙门氏菌株无致基因突变作用。结论苦菊提取物具有良好的肝保护作用,并初步判断其毒性不明显,且无致突变作用。