慢性阻塞性肺疾病动物模型的研究进展

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一种全球范围内主要的慢性疾病和死亡原因，目前已占全球致死原因的第4位。世界银行，世界卫生组织预计到2020年，COPD将成为世界范围内第五大负担的疾病。因此许多学者纷纷通过COPD动物模型的构建和研究，以期进一步阐明COPD发病的遗传背景、诱发因素、发病机制，并由此进行防治药物的探索与筛选。本文就大气污染、吸烟、感染、过敏和其他理化因素等诱导的动物模型的构建方法及其研究进展作一综述。     

实验性肺血栓栓塞症后凝血纤溶系统及肺血管内皮功能变化的临床意义

目的　探讨实验性兔肺血栓栓塞症 (PTE)后凝血纤溶系统、肺血管内皮功能的变化及其临床意义 ,了解尿激酶对凝血纤溶系统及肺血管内皮功能的影响。方法　 2 4只雄性新西兰大耳白兔随机分为正常对照组、单纯栓塞组及尿激酶组 ,每组 8只。单纯栓塞组及尿激酶组经兔股静脉注入自体血凝块制备兔PTE模型。尿激酶组用尿激酶治疗动态观察尿激酶治疗前后兔凝血纤溶系统活性和血浆中内皮素 1(ET 1)、一氧化氮 (NO)、血管性血友病因子 (vWF)的变化。结果　解剖肺脏栓塞部位肉眼观 ,见肺表面点片状出血灶 ;镜下肺动脉血管内可见注入的血凝块与继发的血栓形成 ,肺泡周围有大量炎性细胞浸润 ,肺泡和间质内有局灶出血。肺栓塞后血D 二聚体 (D dimer)、ET 1、vWF水平明显增高 ,而组织型纤溶酶原激活剂 (t PA)、NO、抗凝血酶Ⅲ (AT Ⅲ )水平明显下降 (P <0 0 5 )。PTE兔经尿激酶治疗后肺脏病理改变减轻 ,D dimer水平在栓塞后 1及 2h高于栓塞前 (P <0 0 5 ) ,4h后降至栓塞前水平 ;t PA、NO及AT Ⅲ在肺栓塞后低于栓塞前 (P <0 0 5 ) ;ET 1在栓塞后 2h高于栓塞前(P <0 0 5 ) ,4h降至栓塞前水平。结论　PTE对体内凝血纤溶系统及肺血管内皮功能均有重要影响。PTE兔经尿激酶溶栓治疗可维持机体凝血纤溶系统的平衡及保护肺血     

维A酸对大鼠实验性阻塞性肺气肿的预防作用及其机制探讨

目的　观察维A酸 (RA)对慢性阻塞性肺气肿大鼠的预防效果并对其机制进行探讨。方法　Wistar大鼠 36只随机分为三组 ,正常对照组、模型组和用药组 ,每组 12只 ,模型组和用药组大鼠进行熏香烟实验 ,用药组同时用RA进行预防。吸烟实验结束后 ,观察各组大鼠的病理及肺功能情况 ,酶联免疫吸附试验 (ELISA)检测基质金属蛋白酶 2 (MMP 2 )和MMP 9的活性变化 ,免疫组化法观察MMP 2和MMP 9以及增殖细胞核抗原 (PCNA)的表达情况。结果　模型组肺功能指标 0 3秒用力呼气容积 (FEV0 3 )、FEV0 3 /FVC(用力肺活量 )和功能残气量 (FRC)分别为 [(5 1± 0 4 )ml、(71± 10 )ml/s、(7 2± 2 2 )ml],与正常对照组 [(6 0± 0 3)ml、(87± 3)ml/s、(2 9± 1 1)ml]比较 ,差异有显著性(P <0 0 1) ;模型组MMP 2和MMP 9的活性分别为 [(1 0 6± 0 2 3)ng/ml、(0 96 0± 0 2 30 )ng/ml],其表达与正常对照组 [(0 5 3± 0 17)ng/ml、(0 30 0± 0 0 90 )ng/ml]比较 ,差异有显著性 (P <0 0 1)。用药组肺功能指标分别为 [(5 2± 0 4 )ml、(81± 5 )ml/s、(6 1± 2 7)ml/s],与模型组比较差异有显著性 (P <0 0 5 ) ;用药组MMP 2和MMP 9的活性 [(0 83± 0 2 3)ng/ml、(0 5 70± 0 0 10 )ng/ml]和表达与模型组比     

重组尿激酶型纤溶酶原激活物治疗实验性肺血栓栓塞症

重组尿激酶型纤溶酶原激活物（ru-PA）是一种较新的溶栓剂，为重组单链糖蛋白产物。目前，ru-PA用于治疗肺血栓栓塞症（PTE）的研究尚不多见。我们拟通过经颈外静脉注入^125I-标记的加热血栓，建立大鼠PTE模型，对比ru-PA及重组组织型纤溶酶原激活物（rt-PA）不同方案的溶栓效果以及对全身纤溶系统的影响。     

慢性阻塞性肺疾病急性期凝血纤溶系统功能变化的临床研究

目的探讨慢性阻塞性肺疾病(COPD)凝血纤溶功能异常的可能机制。方法选择北京朝阳医院2006—2007年慢性阻塞性肺疾病急性期(AECOPD)住院患者38例,并选择同期47名健康体检者做对照,入选者采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定血浆血管性血友病因子(vWF)、组织因子(TF)、组织因子途径抑制物(TFPI)、凝血因子X、血栓调节蛋白(TM)、蛋白C、组织型纤溶酶原激活物(tPA)、纤溶酶原激活剂抑制物-1(PAI-1)及D-二聚体(D-dimer),发色底物法测定抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)。测定AECOPD患者血气分析、血常规、血脂、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)及血浆纤维蛋白原(FBG)等指标。结果与对照组比较,AECOPD患者vWF、TF、凝血因子Ⅹ、D-dimer及tPA显著升高(P<0.01);TM及蛋白C显著下降(P<0.01)。而两组的AT-Ⅲ、TFPI及PAI-1比较,差异无统计学意义。结论AECOPD患者存在显著凝血纤溶功能失衡状态,在诊治AECOPD患者时,要充分考虑到患者存在的凝血纤溶功能异常,要注意监测相关凝血纤溶指标,对防治AECOPD有重要意义。     

转化生长因子-β1与中国北方汉族慢性阻塞性肺疾病及其肺功能表型的相关性研究

目的 探讨转化生长因子-β1(TGF-β1)基因在中国北方汉族人群中与慢性阻塞性肺疾病(COPD)易感性及肺功能表型的相关性.方法 310 例中国北方汉族COPD 患者和203 名健康对照者进行肺功能表型的测定,采用等位基因特异性杂交法对TGF-β1 基因的7 个单核苷酸多态性(SNP)位点进行基因分型.采用Logistic 回归和直线回归分析分别在显性、隐性和加性遗传模型下明确7 个SNPs 与COPD 易感性及肺功能表型之间的关系.结果 (1)两组间的等位基因频率无统计学意义.(2)经过年龄、性别和吸烟指数的校正,未发现与COPD 易感性显著相关的SNPs 位点.(3)与肺功能表型的相关性分析发现,TGF-β1 的3′端rs6957 和外显子1 的rs1800471 分别与较低的第一秒用力呼气容积(FEV1 ) /用力肺活量(FVC)值显著相关(P ＜0.05).(4)单体型分析发现TGF-β1 的2个单体型与基线FEV1 显著相关(P ＜0.05);上述两个单体型中包含有前述与FEV1 /FVC 值相关的阳性位点.结论 在中国北方汉族中TGF-β1 基因的两个SNPs 位点,rs6957 与rs1800471 与基线肺功能表型相关.     

氨溴索对低氧性肺动脉高压大鼠部分细胞因子的影响

细胞因子在气道的持续存在是慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者病情反复发作、恶化发展的重要原因之一,而缺氧又是COPD患者病情进行性发展的主要原因之一,可介导大鼠气道细胞因子的释放从而导致肺血管结构重建.体外及动物实验均表明,氨溴索可抑制细胞因子的合成和释放.本研究意在观察氨溴索对慢性缺氧大鼠血液及肺组织匀浆中细胞因子的影响.     

骨髓间充质干细胞对博来霉素致大鼠肺纤维化形成的影响

目的通过观察骨髓间充质干细胞（MSC）对博来霉素致大鼠肺纤维化动物模型的影响，探讨治疗肺纤维化的新方法。方法体外分离、培养雄性6周龄SD大鼠的骨髓MSC。将48只雌性SD大鼠随机分为6组，第1—5组经气管注入5．0mg／kg博来霉素0．3Tnl，第1和第3组分别于博来霉素注射第1天和第7天经尾静脉注入雄性大鼠MSC液0．2ml（细胞数为2．5×10^6个）；第2和第4组分别于博来霉素注射第1天和第7天经尾静脉注入等量的磷酸缓冲液0．2ml；第5组作为模型阳性对照，注射博来霉素后未给予其他处理；第6组作为模型阴性对照，经气管注入等量生理盐水0．3ml代替博来霉素，未给予其他处理。于实验第28天统一处死大鼠，留取肺组织行病理学检查、羟脯氨酸含量测定；提取肺组织的DNA，通过聚合酶链反应（PCR）-琼脂糖电泳法检测雄鼠的性别决定基因（sry基因），以判断外源给予的MSC是否在雌性大鼠肺组织中存在。结果在博来霉素致肺损伤第1天和第7天给予MSC干预治疗后的大鼠肺脏病理改变均较对照组减轻，肺纤维化程度评分分别为（1．0±0．2）分、（2．5±0．5）分和（1．6±0．5）分、（2．3±0．8）分；肺组织羟脯氨酸含量分别为（83±17）μg／mg、（96±20）μg／mg和（123±32）μg／mg、（127±34）μg／mg，在博来霉素致肺损伤第1天较第7天给予MSC其作用更明显。PCR检测结果显示，在博来霉素致肺损伤第1天给予MSC组的大鼠肺组织可以检测到sry基因。结论外源给予的MSC可以减轻肺纤维化的形成，在肺损伤早期给予MSC干预的疗效更好。     

慢性阻塞性肺疾病患者痰中性粒细胞弹性蛋白酶和基质金属蛋白酶9的表达及其与气流受限的关系

慢性阻塞性肺疾病（COPD）的发病机制主要为蛋白酶-抗蛋白酶失衡。我们通过痰诱导探讨COPD急性加重期及稳定期患者痰中中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）和基质金属蛋白酶9（MMPO）、基质金属蛋白酶抑制物1（TIMP-1）的表达及其与气流受限的关系。     

老年肺心病患者吸入一氧化氮后血流动力学与血管调节因子的变化

自的为探讨血管内皮细胞在慢性阻塞性肺疾病（ＣＯＰＤ）肺心病发生发展中的作用，对该病患者血浆内皮细胞释放的舒血管因子──一氧化氮（Ｎｏ）的含量与血管紧张素转换酶（ＡＣＥ）活性进行测定，并观察提供外源性ＮＯ对肺心病晚期患者肺血流动力学的影响。方法采用分光光度法测定９例老年ＣＯＰＤ肺心病晚期患者血浆ＮＯ的含量与ＡＣＥ活性，另有１２例健康老年人作为对照，并应用右心导管技术观察了吸入４０×１０－６ＮＯ２０分钟对晚期肺心病患者肺血流动力学的影响。结果老年肺心病患者血浆ＮＯ含量与ＡＣＥ活性显著降低；吸入ＮＯ后，血浆ＮＯ代谢产物显著增加的同时，肺动脉平均压（ＰＡＰｍ）从４．１±０．７ｋＰａ（１ｋＰａ＝７．５ｍｍＨｇ）降为３．３±０．５ｋＰａ（Ｐ值＜０．０１），肺血管阻力及其指数显著降低，输氧量（ＤＯ２）、心输出量（ＣＯ）增加，右室作功降低。全血谷胱甘肽过氧化物酶（ＧＳＨ－ｐｘ）活力显著降低（３７．３％）。结论老年慢性心病患者血管内皮依赖性舒张因子缺乏，其肺血管内皮可能存在一定的损伤，外源性补充ＮＯ可显著改善肺循环，增加输氧量，而副作用很少，对老年肺心病患者有益