影响1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类HIV整合酶链转移抑制剂抗整合酶链转移活性的主要因素

 目的 探讨影响1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类HIV整合酶链转移抑制剂(integrase strand transfer inhibitors, INSTIs)抗整合酶链转移(integrase strand transfer, INST)活性的主要微观结构因素。方法 采用遗传函数逼近法构建了10个1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类INSTIs的二维定量构效关系(2d-quantitative structure-activity relationship, 2D-QSAR)模型,从中优选出最优模型,并据此探析影响抑制剂抗INST活性的主要微观结构因素。结果 最优2D-QSAR模型的非交叉验证相关系数R²为0.8555,留一法交叉验证相关系数Q²_loo为0.7761,外部交互验证相关系数R²_ext为0.94,表明所建模型具有较好的统计学意义和稳定性。结论 1-羟基-2-氧-1,8-萘啶-3-甲酰胺类INSTIs的抗INST活性主要与描述符JX、Dipole_mag、Jurs_PNSA_1和Strain_Energy相关,可为抑制剂的进一步合理设计提供理论依据。     

H274Y突变型H5N1流感病毒神经氨酸酶对奥司他韦的耐药机制研究

【目的】揭示H274Y突变型H5N1流感病毒神经氨酸酶（Neuraminidase,NA）对奥司他韦（Oseltamivir,OTV）产生耐药的机制。【方法】利用BLAST序列比对工具和MOE软件的蛋白质结构比对模块,对野生型和突变型NA（PDB ID：3TI6和3CL0）的一级结构、二级结构、三级结构以及活性位点进行比对,在分子水平探讨H274Y突变型H5N1流感病毒NA对OTV产生耐药的机制。【结果】3CL0中S1区与OTV羧基形成氢键作用的残基由保守残基Arg292变为了非保守残基Asn347;在S2区增加了OTV与Ile222的疏水作用;由于受到突变后酪氨酸残基较大侧链对羟基苄基的空间位阻作用,3CL0中Glu276的空间形态发生较大变化,影响了活性位点S5疏水口袋的形成。【结论】3CL0活性位点S1区保守残基与OTV的氢键作用被非保守残基取代,S2区突变型NA与OTV之间的疏水作用增加,且突变残基的空间位阻影响了活性位点S5区疏水口袋的形成,均可能是造成H274Y突变型H5N1流感病毒NA对OTV耐药的重要原因。     

天然产物来源的抗HIV-1多靶点抑制剂研究进展

在复杂疾病的治疗过程中,发现使用单靶点药物治疗越来越难得到预期的疗效。基于系统生物学和网络药理学的发展,对于复杂疾病的发病机制和病理过程的研究更加深入透彻,发现使用多靶点药物治疗复杂疾病能够克服单靶点药物的许多缺陷。多靶点药物包括多组分多靶点药物和单组分多靶点药物,而单组分多靶点药物较多组分多靶点药物更有优势。艾滋病的治疗是当今世界难题,先后采用单靶点药物和多组分多靶点联合用药(高效抗逆转录疗法)治疗艾滋病,但是由于病毒的高度变异性和药物严重的毒副作用制约了2种疗法的广泛应用,因此开发低毒、高效的单组分多靶点抗免疫缺陷病毒1型(HIV-1)药物成为治疗艾滋病的重要方向。抗HIV-1单组分多靶点药物主要通过合理药物设计合成或筛选得到,其中天然产物来源广泛,种类繁多,不乏抑制HIV-1的活性化合物,是发现抗HIV-1多靶点先导化合物的重要途径。对天然产物来源的具有多靶点抗HIV-1活性的化合物进行了综述。     

运用计算模拟技术揭示黄芩素抗HIV的新机制

【目的】运用计算模拟技术,在分子水平揭示黄芩素抗HIV的新机制。【方法】基于药效团和分子对接等数据库搜索方法对抗HIV中药化学成分数据库进行虚拟筛选,得到潜在的抗HIV-1活性化合物;然后,利用分子对接技术得到抑制剂与靶蛋白的最佳结合模式,并从分子水平揭示其作用机制。【结果】虚拟筛选证实黄芩素是HIV-1逆转录酶和整合酶的抑制剂,分子对接显示其作用于HIV-1逆转录酶的核糖核酸酶H区域和整合酶的疏水区域。【结论】黄芩素是一个具有二价金属离子作用机制的、针对HIV-1核糖核酸酶H和整合酶的双重抑制剂。     

黄酮类化合物的神经氨酸酶抑制活性及构效关系研究进展

神经氨酸酶(neuraminidase,NA)为A型和B型流感病毒表面的一种糖蛋白,是抗流感病毒药物的靶点之一。近年来,国内外研究者发现一些黄酮类化合物具有很好的NA抑制活性,其结构骨架不同于已上市NA抑制剂奥司他韦和扎那米韦,有望解决流感病毒耐药性和当前药物NA亚型依赖性等问题。有些黄酮类化合物与奥司他韦联用能显著增强后者对不同亚型NA的抑制活性,因此该类药物的研发上市将为临床治疗方案提供新的选择。现综述不同结构类型黄酮类化合物的NA抑制活性及构效关系研究进展,为新型黄酮类NA抑制剂先导化合物的发现和结构改造提供参考。     

新型抗HIV药物靶点核糖核酸酶H抑制剂的研究进展

随着艾滋病感染人数和HIV耐药性突变的不断增加,对抗HIV新药需求越来越强烈。目前抗HIV新药研究主要分两方面进行,一方面是针对现有靶点开发新药,另一方面致力于寻找新的药物靶点。核糖核酸酶H是逆转录酶上具有自身独特酶功能的催化区域,成为抗HIV药物研究的一个新靶点。本文主要对近年来发现的核糖核酸酶H抑制剂进行总结,阐述其作用机制,为进一步深入开展核糖核酸酶H抑制剂的改造和设计提供一些信息。