中枢NF-кB在慢性心力衰竭时对交感神经活动的影响

20世纪60年代研究发现心力衰竭早期交感神经系统最先被激活,随之带动肾素-血管紧张素-醛固酮系统、下丘脑-垂体系统、细胞因子和肽类信号系统的激活.     

下丘脑室旁核活化的小胶质细胞在充血性心力衰竭中的交感兴奋作用

目的探讨心力衰竭时下丘脑室旁核小胶质细胞通过释放炎性细胞因子增加交感神经活动。方法采用冠脉结扎术制作心力衰竭动物模型,4周后观察下丘脑室旁核活化的小胶质细胞数量,TNF-α的表达,肾交感神经放电以及心功能的变化。结果心力衰竭大鼠下丘脑室旁核活化的小胶质细胞数量及TNF-α水平明显高于假手术大鼠(P<0.05),心功能降低(P<0.05),肾交感神经放电增强(P<0.05)。结论心力衰竭时,下丘脑室旁核活化的小胶质细胞可能通过释放促进交感神经活动。     

曲古抑菌素A对心肌梗死后心衰大鼠白细胞介素-1β及心功能的影响

心力衰竭是各种严重心脏疾病的共同归宿,大量研究表明,由于心肌损伤与局部缺血所触发的免疫反应产生的多种炎性细胞因子在心力衰竭的发生、进展过程中发挥重要作用.冠状动脉夹闭诱导心衰的大鼠几分钟内心、血浆和下丘脑内炎性细胞因子升高~([1]),组蛋白脱乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors, HDACi)可通过调节组蛋白以及一些转录因子的乙酰化状态进而调节基因的转录.     

充血性心力衰竭大鼠模型制备的改进

目的 建立大鼠心肌梗死后心力衰竭模型,完善制作方法. 方法 雄性SD大鼠随机分为冠脉结扎实验组和假手术组(不结扎冠脉),同时记录心电图.术中通过经口气管插管和呼吸机给予正压通气,维持呼吸.术后4周经右颈总动脉插管进行血流动力学检查,检测心率(HR)、左心室舒张末压(L、,EDP)、左室压力最大上升速率( dp/dtmax)和左室压力最大下降速率(-dp/dtmax).检测完毕处死大鼠,取右心室及肺组织称重,并与体重相比,HE染色法确定心肌梗死面积. 结果 左冠状动脉结扎后存活4周的大鼠LVEDP平均水平为-5.85 mmHg,显著高于假手术组(P<0.05),LV dp/dtmax及LV-dp/dtmax显著低于假手术组(P<0.05).右心/体重比和肺/体重比均高于假手术组(P<0.05).病理学检测可见实验组心肌出现梗死区. 结论 实验组大鼠心肌收缩及舒张功能明显受损,心力衰竭模型制作成功.经口气管插管维持通气的方法简化了操作,降低了手术风险,更利于术后大鼠存活.     

下丘脑室旁核氧化应激反应对心力衰竭时肾交感神经活动的影响

目的 探索心力衰竭(HF)时下丘脑室旁核(PVN)氧化应激反应是否能够增强肾交感神经(RSNA)活动,进而促进HF的发生发展.方法 取SD大鼠行冠脉结扎术制作心衰模型,对照组(SHAM)大鼠不结扎冠脉,两天后通过侧脑室插管给予tempol(氧自由基清除剂)或人工脑脊液(VEH).正常饲养4周后,测量各组大鼠血流动力学、RSNA、PVN区域NADPH亚基gp91 phox的表达.结果 HF组大鼠心功能明显低于SHAM组大鼠,RSNA增强、PVN区域NADPH亚基gp91 phox的表达增加.HF大鼠给予tempol治疗后心功能各项指标有所改善,RSNA减弱,PVN区域gp91 phox的表达降低,但达不到SHAM组水平.结论 心衰时PVN区域氧化应激反应增强与RSNA增加有关,降低该区域氧自由基水平可能延缓HF的发生发展过程.     

心力衰竭时中枢盐皮质激素受体通过促炎因子发挥交感兴奋作用

目的探讨RU28318阻断中枢盐皮质激素受体（MR）的作用,验证慢性充血性心力衰竭时,中枢内MR的交感兴奋作用是通过提高外周血促炎因子（PIC）实现的。方法采用结扎冠状动脉左前降支致心肌梗死的方法制备心衰大鼠模型,假手术对照只穿线不结扎。大鼠分两部分处理：一部分给药组大鼠6周内每天口服MR阻滞剂奥孕酸钾（RU28318）,每天30mg／kg,溶于饮用水中,对照组给普通饮用水;另一部分使用抗PIG药物己酮可可碱（pentoxifylline,fyIx）,每天30mg／kg,溶人饮用水中,以确定单纯促炎因子减少能否足以引起RU28318所致的结果。6周后,保证各组至少有12只动物存活。测定各组大鼠血流动力学指标,评价左心功能;电生理记录肾交感神经放电（RSNA）;ELISA技术测定血浆去甲肾上腺素（NE）,PIC包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-α（IL-1α）含量,以及脑组织TNF—d和脑脊液中前列腺素E2（PGE2）水平。通过免疫组织化学染色和Westernblot评价环氧酶-2（cox-2）的表达。结果对心衰大鼠外周使用抑制PIC合成的药物PTX产生的各项结果和用RU28318处理的心衰大鼠很相似：治疗后的心衰大鼠右室体重比（RV／BW）降低,左室舒张末压（LVEDP）、肺体重比（1ung／BW）下降,说明右室重构和肺淤血都有所减轻;但心功能没有明显改善（左室最大上升／下降速率LV＋dp／dtmax变化没有统计学意义）;血浆PIC中TNF—d、IL-1和IL-6水平均降低;肾交感神经放电减弱,同时血中NE减少;下丘脑室旁核（PVN）COX-2染色减弱,蛋白含量降低;同时脑脊液中PGE2减少。结论慢性心衰时,利用RU28318阻断MR产生的交感活动抑制是通过降低血中促弗I天l千耗椎阳的．     

盐皮质激素受体拮抗剂对心力衰竭大鼠下丘脑白细胞介素6表达水平的影响

目的观察盐皮质激素受体拮抗剂螺内酯对心力衰竭大鼠下丘脑白细胞介素6(IL-6)水平的影响。方法雄性SD大鼠行左前降支结扎术致急性心肌梗死,制备大鼠心力衰竭模型(HF)和假手术模型(SHAM),给予螺内酯[SL,1mg/(kg.d)口服]或Vehicle(VEH,饮水)处理。随机分为HF SL组、HF VEH组、SHAM SL组、SHAM VEH组。治疗4周后,检测血流动力学,酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测血浆、心肌和下丘脑组织中的IL-6含量。结果心力衰竭螺内酯组与心力衰竭对照组比较,血浆、心肌和下丘脑组织IL-6水平降低(P<0.05);左室舒张末压、右室/体重比均降低(P<0.05)。结论盐皮质激素受体拮抗剂可以减少心力衰竭大鼠下丘脑组织中IL-6的水平,左室舒张末压降低,心功能改善。     

中枢白细胞介素10在心力衰竭中的作用

心力衰竭是大多数心脏疾患的最终归宿，它使病人生活质量严重下降而且具有很高的病死率。心力衰竭过程中存在着复杂的调控机制，但其确切机制尚不完全清楚。近年来的研究认为，下丘脑室旁核细胞因子水平升高参与了心力衰竭进程。心力衰竭时体内促炎性细胞因子（促炎因子）如肿瘤坏死因子α（TNF—a）、白细胞介素1β（IL-1β）、白细胞介素6（IL-6）等的水平升高，     

阻断肿瘤坏死因子-α的作用对慢性充血性心力衰竭时神经递质失衡的影响

目的 通过中枢阻断肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的作用,观察对慢性充血性心力衰竭（心衰）时神经递质失衡的影响,探讨中枢炎性因子对心衰时交感兴奋的作用.方法 采用结扎冠状动脉左前降支致心肌梗死的方法制备心衰大鼠模型,假手术对照只穿线不结扎.对心衰大鼠和假手术大鼠持续4周经侧脑室灌流TNF-α阻断剂依那西普（etanercept,ETN） 10μg/h或人工脑脊液（aCSF）;另一种处理则是以腹腔注射方式给予相似剂量的ETN.4周后测定心脏功能学指标和形态学指标（LVEDP、±dp/dt max、RV/BW、Lung/BW）和肾交感神经放电（RSNA）; ELISA技术测定促炎因子（PIC）在血浆和下丘脑室旁核（PVN）中的含量以及血中血管紧张素Ⅱ（ANGⅡ）水平;PVN中谷氨酸（Glu）、去甲肾上腺素（NE）及血中儿茶酚胺的含量利用高效液相色谱法获得;免疫组织化学染色确定PVN内酪氨酸羟化酶（TH）和谷氨酸脱羧酶（GAD67）,后二者分别为NE和γ-氨基丁酸（GABA）的限速酶,以及神经元型一氧化氮合酶（nNOS）的表达.结果 与假手术组相比,心衰大鼠PVN区NE和TH表达增强,GAD67和nNOS表达减弱;血浆炎性因子、儿茶酚胺、血管紧张素Ⅱ增多;肾交感神经活动增强.对心衰大鼠经侧脑室持续灌流ETN可减轻上述神经递质失衡现象和心衰时肾交感神经的过度兴奋表现;而经腹腔灌注相似剂量的ETN对心衰大鼠PVN处的NE、TH、GAD67和nNOS的含量没有影响,对肾交感神经兴奋也无作用,说明上述影响是通过位于中枢的PIC起作用.结论 心衰时PVN区炎性因子增高,引起中枢兴奋性神经递质增多,抑制性神经递质减少,神经递质平衡失调,从而增强交感兴奋促进心衰发展.     

阻断中枢肿瘤坏死因子α合成对缺血诱发心力衰竭大鼠交感神经活动的影响

目的观察缺血诱发心力衰竭大鼠心血管中枢肿瘤坏死因子(TNF)α水平的变化,以及采用己酮可可碱(PTX)阻断中枢TNF-α合成对心力衰竭大鼠交感神经活动的影响。方法 48只雄性SD大鼠分为心力衰竭干预组(HF+PTX)、心力衰竭对照组(HF+VEH)、假手术干预组(SHAM+PTX)和假手术对照组(SHAM+VEH),每组12只。心力衰竭组采用冠状动脉结扎诱导心力衰竭,假手术组仅进行手术而不造成缺血状态。干预组通过侧脑室插管给予PTX,对照组给予人工脑脊液。4周后各组大鼠分别进行肾交感神经活动记录及血流动力学、右心室/体质量比值、肺/体质量比值的测量。免疫印迹法检测下丘脑室旁核TNF-α表达,酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血浆去甲肾上腺素及细胞因子水平变化。结果 HF+VEH组与SHAM+VEH组相比,下丘脑室旁核中TNF-α水平升高,交感神经活动增强,左室舒张末压(LVEDP)及右心室/体质量比值、肺/体质量比值均明显升高,血浆去甲肾上腺素水平升高(均P<0.05)。左室最大上升速率和最大下降速率(LV±dp/dt_(max))明显降低(P<0.05)、HF+PTX组与HF+VEH组相比,中枢TNF-α水平下降,交感神经活动减弱,心功能改善(均P<0.05),右心室/体质量比值、肺/体质量比值均减小(P<0.05)。结论心力衰竭大鼠中枢TNF-α水平升高,交感神经活动增强,阻断中枢TNF-α合成可在一定程度上降低交感神经兴奋性,改善心力衰竭大鼠心功能。