耐多药结核病治疗药物及潜在药物的结构和性质计算

目的：比较分析耐多药结核病（MDR-TB）临床治疗药物和潜在药物结构与性质差异，为开发新药提供参考。方法：运用密度泛函理论M06-2X/6-311+G（2d，p）方法，对噁唑烷酮类MDR-TB治疗药物利奈唑胺（Lin），临床试验药物舒特唑胺（Sut）、德帕唑胺（Del）、TBI-223（223）及新近合成化合物19c的药效构象、几何和电子结构、红外（IR）、紫外-可见（UV-Vis）、电子圆二色（ECD）谱进行计算比较，并借助概念密度泛函理论进行分子全局反应指数分析，使用药物代谢动力学平台开展成药性和ADME/Tox评估。结果：计算显示19c增加一个手性中心明显减少了药效构象，在不同溶剂环境中，五种化合物药效结构几何参数值相近，计算值与晶体参数吻合较好。极性环境使Del极性改变最大。计算红外光谱特征与实验吻合。Lin计算的紫外最大吸收波数与实验完全一致，Del紫外吸收光谱以HOMO电子向LUMO跃迁为主，其他均以HOMO向LUMO+2跃迁为主，都具有双峰曲线。Sut计算ECD峰与实验相吻合。19c、Sut和Lin静电势分布主要集中在噁唑烷酮端，而Del和223则另一端呈电势负性。五种化合物反应指数彼此数值接近。类药性评价显示Del分布系数与其他差别大，整体彼此相近。动力学参数五种化合物比较一致，但临床用药Lin的参数更优。结论：新化合物19c较MDR-TB临床治疗药物及临床试验药物具有优势，存在进一步开发的价值。     

五种治疗阿尔茨海默病药物分子结构与性质的密度泛函计算分析

目的：在模拟大脑油性环境下对五种抗阿尔茨海默病药物进行整体和局部性质计算比较分析。方法：采用密度泛函B3LYP/TZVP计算方法,对五种抗阿尔茨海默病药物的几何结构、电子结构、紫外光谱和概念密度泛函分析,利用环己烷模拟大脑油性环境。结果：共轭效应使得极性键键长缩短;静电势差异决定了分子间作用位点的不同,在酶反应中,与蛋白质构象的改变密切相关;溶剂效应对紫外光谱产生影响,其中溶剂的极性越大红移越大。由福井函数结合相对亲电指数与相对亲核指数,表明多奈哌齐和卡巴拉汀亲电、亲核能力都很强,加兰他敏亲核能力强,美金刚和石杉碱甲亲电、亲核能力均比较弱。结论：五种药物分子的结构差异、电性差异影响药物的理化性质并决定了药物不同的作用机制。四种抗胆碱酯酶抑制剂活性略有差异但明显高于N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂,其中多奈哌齐药理作用最强。     

Theoretical study on the structure and properties of Remdesivir and its synthetic intermediates

目的：研究具广谱抗病毒活性的潜在治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的瑞德西韦及其合成中间体结构与性质之间的关系。方法：采用密度泛函理论方法X3LYP/6-311+G（2d,p）对瑞德西韦及其合成中间体13种化合物的分子结构、反应活性位点（分子表面静电势、原子电荷、前线分子轨道）和红外光谱进行分析,并运用概念密度泛函理论重点对化合物5和瑞德西韦（6a）的反应活性指数（化学势、化学硬度、亲电指数、亲核力差值指数和亲电力差值指数）差异比较,再利用药代动力学平台开展成药性评价。结果：几何结构分析化合物6a和12b,理论计算值和实验值基本吻合。分子静电势和原子电荷分析结果均表明,瑞德西韦及其中间体结构上的羟基氧易发生亲电反应,氨基氢和羟基氢易发生亲核反应。前线分子轨道分布说明鸟嘌呤类似物结构是瑞德西韦的活性母核结构,化合物5的活性优于瑞德西韦（6a）。药代动力学预测化合物2、9、12a和12b的成药性较好,并推测瑞德西韦（6a）可能对COVID-19疗效甚微或基本无效。结论：化合物5具有潜在研究价值,瑞德西韦疗效有待进一步探索。