临床在研的膀胱癌治疗药物研究进展

<正>膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤,也是全身10大常见肿瘤之一。膀胱癌占我国泌尿系统肿瘤发病率第1位,2012年发病率为6.61/10万;在西方其发病率仅次于前列腺癌,2016年美国约有8万名患者。膀胱癌可分为非肌层浸润性膀胱癌     

复方减肥药物——Qsymia

Qsymia是由美国Vivus公司开发的新型复方减肥药,2012年7月17日,美国FDA批准其作为节食和锻炼疗法的辅助治疗药,适用对象为体质指数(BMI)为30及以上或27及以上且患有与体重相关的疾病(如高血压、高血胆固醇、2型糖尿病等)的成人肥胖者。Qsymia是迄今为止效果最好的减肥药,平均能降低受试者10%的体重,减肥效果是目前市场上其他药物的2倍。Vivus公司已申请Qsymia在中国开展临床试验,其后续进展值得关注。笔者就Qsymia的研发历程、基本性质、作用机制、药动学、药效学、临床试验及应用等研发动态作一概述,以期能为医院临床用药起到指导作用。     

长效人类免疫缺陷病毒1型衣壳蛋白抑制剂——lenacapavir

随着抗逆转录病毒疗法的发展,获得性免疫缺陷综合征(简称艾滋病)已逐渐从一种致命的大流行病转变为一种可控制的慢性疾病。但终身服药导致的多药耐药性和依从性极差等问题导致艾滋病难以控制和消除。为改善现有治疗手段,抗逆转录病毒药物的发展方向为新机制、低耐药及长效。人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)衣壳蛋白是近年来新发现的抗HIV-1药物靶标之一,其可以参与病毒复制周期中的多个阶段。lenacapavir(GS-6207)是一种HIV-1衣壳蛋白抑制剂,lenacapavir在临床及临床前研究显示出长效、高效和不受耐药突变影响等优势。本文就其靶标信息、基本信息、作用机制和临床及临床前试验情况作一概述。     

脑靶向药物的化学设计

血脑屏障(BBB)的存在阻碍了多种药物进入中枢神经系统发挥作用,因此,提高药物脑靶向性成为研究的重要方向。目前常用的技术手段包括改善药物脂溶性、借助化学传递系统和载体转运系统等。本文从化学设计角度对提高药物透过BBB的方法进行综述。     

竞争性α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑恶唑丙酸受体拮抗剂研究进展

α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑恶唑丙酸（AMPA）受体是游离型谷氨酸受体,广泛分布于中枢神经系统,介导快速兴奋性突触传递。越来越多的证据表明,其在突触可塑性及中枢敏化中发挥重要作用,并且与神经系统疾病关系密切。过度刺激AMPA受体产生兴奋性毒性会导致神经元损伤,引发癫痫、肌萎缩侧索硬化和帕金森病等一系列神经系统疾病的发生。竞争性AMPA受体拮抗剂能够有效下调AMPA受体活性,对预防和治疗神经系统疾病意义重大。本文对竞争性AMPA受体拮抗剂的研究进展进行综述。     

治疗子宫内膜异位症新药——elagolix

Elagolix是艾伯维和Neurovrine Biosciences联合开发的口服短效促性腺激素释放激素受体(GnRH)拮抗剂,其通过与脑垂体中的GnRH受体竞争结合、降低血液循环中的性腺激素水平发挥疗效。2018年7月23日,elagolix获批用于治疗子宫内膜异位,成为美国食品药品监督管理局首个批准用于治疗子宫内膜异位症的新药。另外,其在子宫肌瘤适应证的Ⅲ期临床研究也值得期待。本文就elagolix的基本信息、作用机制和临床试验情况作一概述。     

KIT/PDGFRα激酶开关调控抑制剂——ripretinib

胃肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor,GIST)是一类位于消化道的间叶细胞肿瘤。对于不可切除、转移或复发的GIST患者,伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼分别是其标准的一、二和三线治疗药物。由于GIST患者在治疗过程中易出现耐药现象,尤其是对于三线治疗失败后的患者,目前尚无有效的治疗药物。Ripretinib是由Deciphera制药公司研发的一种KIT/PDGFRα激酶开关调控抑制剂,其在一项Ⅲ期临床研究(注册号:NCT03353753;代号:INVICTUS)中无进展生存期(progression-free survival,PFS)为6.3个月,总生存期(overall survival,OS)为15.1个月。该公司已向美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)提交该药的新药上市申请(new drug application,NDA),其有望成为晚期GIST患者多线治疗后新的治疗选择。本文就ripretinib的基本信息、作用机制、临床前研究和临床试验情况作一概述。     

治疗抑郁症的新药——esketamine

Esketamine是杨森公司开发的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体非竞争性拮抗剂,其通过促进突触蛋白合成与脑源性神经营养因子(BDNF)释放发挥快速抗抑郁作用。在已完成的临床试验中,esketamine对难治性抑郁表现出显著疗效。FDA已授予其治疗难治性抑郁症和伴有紧要自杀风险重度抑郁症的突破性药物资格,该药有望成为过去50年中FDA批准用于治疗重度抑郁症的首个新药。本文就esketamine的基本信息、作用机制、药代动力学和临床试验情况作一概述。