采用磁共振示踪法探讨大鼠脑细胞间隙内物质转运清除规律

目的 采用磁共振示踪法探讨脑细胞间隙（ECS）内物质转运规律及外界刺激对其转运能力的影响。方法 将32只雄性SD大鼠随机分为尾状核-对照组、丘脑-对照组、尾状核-运动组和丘脑-疼痛组,通过立体定位技术将示踪剂Gd-DTPA导引至尾状核和丘脑区的ECS,在示踪剂注射前和注射后不同时间点进行MR扫描,直至Gd-DTPA所致的高信号消失,通过图像后处理和数学建模技术,计算示踪剂在ECS内的半衰期,采用独立样本t检验比较各组结果。结果 尾状核ECS内的Gd-DTPA可转运至邻近皮层区,丘脑ECS内Gd-DTPA的转运局限于原位,未观察到向邻近区域进行跨区域转运。尾状核-对照组、丘脑-对照组Gd-DTPA的半衰期分别为（104.30±54.12） min和（49.93±2.11） min （t=2.839,P<0.05）。尾状核-运动组Gd-DTPA的半衰期分别为（113.42±47.32） min,与尾状核-对照组比较差异无统计学意义（t=0.359,P>0.05）。丘脑-疼痛组的Gd-DTPA的半衰期为（109.40±10.33） min,较丘脑-对照组显著延长（t=15.954,P<0.05）。结论 磁共振示踪法是研究脑ECS内物质转运规律的有效手段,外界刺激可调控相关脑区ECS内物质的转运清除。     

经脑间质给药治疗帕金森病的研究新进展

帕金森病（PD）是一种常见的神经系统变性疾病，其致病因素除细胞功能紊乱及有毒物质 作用外，细胞外微环境异常也逐渐受到关注，与此相关的前沿治疗方法主要包括对流增强给药和简单 扩散给药，尤其后者的高效性及安全性已在多项研究中得到证实。现以脑间质治疗手段为基础，重点 介绍国内学者研发的简单扩散给药在PD治疗领域的全新应用。     

脑对流增强给药对老年大鼠脑细胞外间隙微观结构的影响

目的 对比研究经细胞外间隙(extracellular space,ECS)途径的脑对流增强给药(convection enhanced delivery, CED)在进行脑病微创治疗时,不同给药速率下成年大鼠与老年大鼠脑ECS结构参数及局部药物分布的改变.方法: 36只SD雄性大鼠按照月龄分为成年大鼠组(2~8月龄,18只)和老年大鼠组(18~24月龄,18只),每组再按照不同的给药速率(0.1 μL/min,0.2 μL/min,0.3 μL/min)随机分为3个亚组,每亚组6只.采用立体定位注射法分别在各组鼠脑尾状核区导入浓度为10 mmol/L的磁示踪剂钆-二乙三胺五乙酸(gadolinium-diethylene triamine pentaacetic acid,Gd-DTPA)后,应用磁示踪法动态采集Gd-DTPA在脑间质系统(brain interstitial system, ISS)中的扩散和分布图像.利用自主研发的MRI影像测量分析系统软件对所获得的图像进行处理和分析,可获得各组大鼠脑尾状核区ECS内的有效扩散系数(D_ECS),清除率,容积占比和半衰期(T_1/2)等参数.比较分析在不同给药速率下,老年大鼠与成年大鼠脑ECS内药物清除以及ECS结构功能的影响和差异.应用磁示踪D_ECS-mapping技术观察示踪剂在尾状核区的分布引流情况.结果: 0.1 μL/min注药速率下,与成年大鼠相比,老年大鼠的容积占比增加(18.20%±0.04% vs. 17.20%±0.03%,t=3.752,P=0.004),迂曲度下降(1.63±0.04 vs. 1.78±0.09, t=-3.680,P=0.004),药物清除速率下降[(1.94±0.68) mm ²/s vs. (3.25±0.43) mm ²/s,t=-3.971,P=0.003],ECS内分子扩散速率增快[(3.99±0.21)×10 ^-4mm ²/s vs. (3.36±0.37)×10 ^-4mm ²/s,t=3.663,P=0.004].注药速率增加到0.2 μL/min时,老年大鼠ECS内药物清除减慢[(2.53±0.45) mmol/L vs. (3.37±0.72) mmol/L,t=-1.828,P=0.021],但容积占比,ECS内分子扩散和宏观药物代谢参数无明显差异.注药速率增加到0.3 μL/min时,老年大鼠容积占比减小(17.20%±0.03% vs. 18.20%±0.05%,t=-0.869,P=0.045), ECS内药物清除明显加快[(4.04±0.76) mmol/L vs. (3.26±0.55) mmol/L,t=1.786,P=0.014],迂曲度和ECS内分子扩散速率无明显差异.结论: 老年脑CED给药在不同速率时ECS内药物清除及ECS结构参数发生改变,0.2 μL/min速率下CED给药对老年脑ECS影响最小.应用CED进行脑病治疗时应综合考虑年龄和注药速率等因素的影响,经ECS途径给药进行脑病微创治疗时应制定个体化临床治疗方案.     

水通道蛋白4在阿尔兹海默病脑组织间液引流改变中的作用

目的：通过磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）示踪剂钆喷酸葡胺（gadolinium-diethylene triamine pentacetic acid, Gd-DTPA）在脑组织间隙（extracellular space,ECS）内扩散的特征,反映大鼠阿尔兹海默病（Alzheimer’s disease,AD）脑组织间液（interstitial fluid,ISF）引流的改变及水通道蛋白4（aquaporin-4,Aqp4）在AD中发挥的作用。方法：将野生型SD大鼠（300～350 g）和Aqp4基因敲除（Aqp4-/-）SD大鼠(300～350 g)分别分为Sham组（10只）、AD组（10只）、Aqp4-/--Sham组（10只）、Aqp4-/--AD组（10只）。Sham组和Aqp4-/- Sham组连续6周每天腹腔注射生理盐水,AD组和Aqp4-/- AD组连续6周每天腹腔注射D-半乳糖。将示踪剂Gd DTPA（10 mmol/L,2 μL）注射到大鼠海马区,分别于0.5 h、1 h、1.5 h、2 h、3 h 进行MRI扫描,观察示踪剂在海马区的动态分布,并测量示踪剂的扩散速率D*值、清除速率k′ 值和半衰期t1/2值。结果：Sham组示踪剂在ECS 内的扩散率D*值为（2.66±0.36）×10-6 mm2/s,AD组D*值（2.72±0.62）×10-6 mm2/s ,Aqp4-/--Sham组D*值（2.75±0.47）×10-6 mm2/s,Aqp4-/--AD组D*值（2.802±0.55）×10-6 mm2/s,4组之间差异无统计学意义（One-Way ANOVA,P>0.05）。Sham组海马区的示踪剂清除速率k′ 为（4.57±0.14）×10-4/s,AD组k′ 为（3.68±0.22）×10-4/s,Aqp4-/- Sham组k′ 为（3.17±0.16）×10-4/s,Aqp4-/--AD组k′ 为（2.59±0.19）×10-4/s,4组之间两两比较差异均具有统计学意义（one-way ANOVA,P<0.05）,4组之间的示踪剂清除半衰期t1/2值依次延长,Sham组海马区的t1/2为（0.67±0.12） h,AD组t1/2为(0.88±0.08) h,Aqp4-/- Sham组t1/2 为（1.12±0.15） h,Aqp4-/- AD组t1/2 为（1.58±0.11） h,两两比较差异均具有统计学意义（One-Way ANOVA,P<0.05）。结论：AD的退行性病变使脑内ISF引流减慢,Aqp4的缺失使AD大鼠脑内ISF引流明显减慢,Aqp4对清除脑组织间隙的代谢废物具有重要作用。     

乳腺癌术前化疗过程中脑静息态功能活动与类淋巴功能改变及相关性分析

目的 探究女性乳腺癌患者术前新辅助化疗后脑静息态功能和类淋巴功能变化及其之间的相关性。方法 40名健康女性被试及80名女性乳腺癌患者被纳入本次研究,乳腺癌患者均进行术前新辅助化疗。应用MMSE、DSST和FACT-CogPCI评分评估被试认知功能。应用rsf MRI获取反映大脑功能活动的ALFF指标。应用DTI-ALPS技术获取反映脑类淋巴功能的ALPS指数。分析乳腺癌患者化疗前后ALFF及ALPS变化,分析各指标与认知评分之间的相关性,并分析ALFF与ALPS之间的相关性情况。结果 乳腺癌患者化疗后MMSE、DSST及FACT-Cog PCI评分均减低(P<0.05)。化疗后,左侧颞极中部、左侧丘脑腹外侧核及右侧顶后中回团块ALFF值减低,双侧颞叶、枕叶及顶叶多个脑区的ALFF值与FACT-Cog PCI评分呈正相关(p FDR-C<0.001)。化疗后ALPS指数相比正常被试增高(1.42±0.29 vs 1.56±0.24, P=0.011),同时ALPS指数与FACT-CogPCI评分呈正相关(r=0.241, P=0.04)。与此同时化疗后左侧舌状回ALFF值与A...     

脑对流增强给药对老年大鼠脑细胞外间隙微观结构的影响

目的 对比研究经细胞外间隙(extracellular space,ECS)途径的脑对流增强给药(convection enhanced delivery, CED)在进行脑病微创治疗时,不同给药速率下成年大鼠与老年大鼠脑ECS结构参数及局部药物分布的改变.方法: 36只SD雄性大鼠按照月龄分为成年大鼠组(2~8月龄,18只)和老年大鼠组(18~24月龄,18只),每组再按照不同的给药速率(0.1 μL/min,0.2 μL/min,0.3 μL/min)随机分为3个亚组,每亚组6只.采用立体定位注射法分别在各组鼠脑尾状核区导入浓度为10 mmol/L的磁示踪剂钆-二乙三胺五乙酸(gadolinium-diethylene triamine pentaacetic acid,Gd-DTPA)后,应用磁示踪法动态采集Gd-DTPA在脑间质系统(brain interstitial system, ISS)中的扩散和分布图像.利用自主研发的MRI影像测量分析系统软件对所获得的图像进行处理和分析,可获得各组大鼠脑尾状核区ECS内的有效扩散系数(D_ECS),清除率,容积占比和半衰期(T_1/2)等参数.比较分析在不同给药速率下,老年大鼠与成年大鼠脑ECS内药物清除以及ECS结构功能的影响和差异.应用磁示踪D_ECS-mapping技术观察示踪剂在尾状核区的分布引流情况.结果: 0.1 μL/min注药速率下,与成年大鼠相比,老年大鼠的容积占比增加(18.20%±0.04% vs. 17.20%±0.03%,t=3.752,P=0.004),迂曲度下降(1.63±0.04 vs. 1.78±0.09, t=-3.680,P=0.004),药物清除速率下降[(1.94±0.68) mm ²/s vs. (3.25±0.43) mm ²/s,t=-3.971,P=0.003],ECS内分子扩散速率增快[(3.99±0.21)×10 ^-4mm ²/s vs. (3.36±0.37)×10 ^-4mm ²/s,t=3.663,P=0.004].注药速率增加到0.2 μL/min时,老年大鼠ECS内药物清除减慢[(2.53±0.45) mmol/L vs. (3.37±0.72) mmol/L,t=-1.828,P=0.021],但容积占比,ECS内分子扩散和宏观药物代谢参数无明显差异.注药速率增加到0.3 μL/min时,老年大鼠容积占比减小(17.20%±0.03% vs. 18.20%±0.05%,t=-0.869,P=0.045), ECS内药物清除明显加快[(4.04±0.76) mmol/L vs. (3.26±0.55) mmol/L,t=1.786,P=0.014],迂曲度和ECS内分子扩散速率无明显差异.结论: 老年脑CED给药在不同速率时ECS内药物清除及ECS结构参数发生改变,0.2 μL/min速率下CED给药对老年脑ECS影响最小.应用CED进行脑病治疗时应综合考虑年龄和注药速率等因素的影响,经ECS途径给药进行脑病微创治疗时应制定个体化临床治疗方案.     

经脑细胞外间隙途径对流增强给药在中枢神经系统疾病治疗中研究进展

传统经口服和外周血管给药对中枢神经系统疾病进行治疗时,由于血脑屏障的阻挡限制了药物进入脑组织药效的发挥。由于脑细胞外间隙是各类脑细胞生存的直接环境,药物通过血管进入脑组织后也要在该空间内发挥作用,经脑细胞外间隙途径的对流增强给药能够使药物避开血脑屏障的阻挡而进入脑组织内进行有效的分布和药效的发挥。因此经脑细胞外间隙的对流增强给药被认为是一种极具应用前景的治疗方法。文章总结了经脑细胞外间隙途径的对流增强给药的基本原理及其在脑肿瘤、阿尔茨海默病和帕金森病等中枢神经系统疾病治疗研究中的进展情况,同时介绍了该方法目前存在的问题及未来发展趋势。