受体导向单磷酸阿糖腺苷偶联物肝细胞导向性的实验研究

以乳糖化人血清白蛋白作为载体，与抗病毒药物单磷酸阿糖腺苷交联成导向抗病毒治疗药物（以下简称交联物），研究其对肝脏的导向性能。同位素标记示踪实验显示，交联物在肝脏内含量明显高于其它脏器（Ｐ＜０．００１）；用胶体金银染色法显示，受体定位于肝细胞血窦面及其侧面；交联物内化实验研究显示，其内化过程及动力学变化符合导向治疗要求。本研究为抗肝炎病毒导向治疗的临床应用提供实验依据。     

新型伊立替康衍生物ZBH-1208的体外抗肿瘤活性及机制研究

目的研究新型伊立替康衍生物ZBH-1208体外对肿瘤细胞的生长抑制作用并初步探讨其作用机制。方法采用四甲基偶氮唑盐比色(MTT)法检测分析ZBH-1208对人宫颈癌HeLa细胞、人非小细胞肺癌A549细胞、人小细胞肺癌NCI-H446细胞、人乳腺癌MCF-7细胞、人结肠癌SW1116细胞、人胃腺癌SGC-7901细胞、人肝癌SMMC-7721细胞及人胚肾293细胞的生长抑制作用,计算IC50值;流式细胞术检测ZBH-1208对肿瘤细胞周期及活化Caspase-3表达的影响。结果 ZBH-1208对肿瘤细胞的生长具有抑制作用,呈剂量-时间依赖关系。ZBH-1208作用各肿瘤细胞后IC50值在0.002μmol/L-0.265μmol/L之间,而对照组伊立替康(CPT-11)的IC50值在0.464μmol/L-52.111μmol/L之间,两者相比较差异均有统计学意义(P0.05)。流式细胞术检测结果显示,ZBH-1208诱导肿瘤细胞发生G2/M期阻滞,百分比到达90%以上;并且诱导活化形式Caspase-3表达增加。结论与CPT-11相比,新型化合物ZBH-1208具有高效低毒、起效快的特点,可使肿瘤细胞发生细胞周期阻滞,并诱导肿瘤细胞凋亡,具有进一步研究开发的价值。     

盐酸苯环壬酯不同旋光异构体对NMDA神经毒性的保护作用

目的盐酸苯环壬酯(phencynonate hydrochloride,PCH)是我所研发的国家一类新药,由于分子结构中存在手性碳原子,PCH具有R(-)PCH、S( )PCH2种构象。本研究观察PCH不同旋光异构体异构体对N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate,NMDA)神经毒性的保护作用。方法昆明小鼠随机分为对照组,NMDA组,PCH、R(-)PCH及S( )PCH预处理组,各预处理组又分别设4个剂量组(3、6、12和24mg/kg),每组9只,分别腹腔注射不同剂量的PCH或其异构体,30min后全部给予致死剂量的NMDA,观察2h内小鼠存活状况。采用NGF诱导分化后的PC12细胞,分别设不同药物预处理组、NMDA组及对照组,预处理组分别给予MK-801或PCH不同旋光异构体,10min后给予损伤剂量的NMDA(3mmol/L),作用24h后分别行细胞存活率,LDH漏出率,凋亡率(Hoechst33258荧光染色)及胞内Ca2 超载(Fluo-3/AM荧光染色)等检测。结果PCH不同旋光异构体在体内体外均能对抗NMDA的神经毒性作用。动物实验显示PCH不同旋光异构体在一定范围内呈剂量依赖的提高小鼠对NMDA的耐受性。R(-)-PCH在6mg/kg时发挥最大保护效应,小鼠存活率提高到55.6%(P<0.05,与NMDA组相比),保护效应优于S( )-PCH;PCH消旋体的最佳保护效应与R(-)-PCH相当,但所需剂量高于R(-)-PCH。3mmol/LNMDA作用24h使细胞存活率降至对照组的63.5%,LDH漏出增加到对照组的2倍,R(-)-PCH可以显著提高NMDA损伤作用后的细胞存活率,5μmol/LR(-)-PCH作用使细胞存活率提高到对照组的80.5%(P<0.05,与对照组相比)并有效抑制NMDA所致的细胞LDH漏出增加,保护效应与NMDA非竞争性拮抗剂MK-801的效应相当;S( )-PCH对细胞存活率无明显影响,但可以有效抑制LDH的漏出;PCH消旋体的保护作用介于二者之间。PCH不同旋光异构体对NMDA所致的PC12细胞凋亡、胞内Ca2 超载均有对抗作用。R(-)-PCH显示出比S( )-PCH更强的保护效应,与NMDA受体非特异性拮抗剂MK-801作用相当;PCH消旋体作用介于2种旋光异构体之间。结论PCH不同旋光异构体在体内外均能对抗NMDA的神经毒性作用。R(-)-PCH的保护效应优于S( )-PCH,保护作用与MK-801相当,PCH消旋体的作用介于2个旋光异构体之间。     

人工病毒载体

基因传递十分复杂,使用简单的载体分子难以完成.模拟病毒的重要性质,设计合成多组分载体.有些解决方法,如递送细胞锚定分子或正常功能的内源性核输入机制是直接拷贝自细菌和病毒的作用过程;另一些方法具有原创性,如由去污剂二聚体化进行单分子基因组浓缩,或由质子吸附作用引发核内体的破裂,这些效应是天然的细胞侵袭者所不具备的.所有这些功能组分有待装配成一种独特的超分子系统,即"人工病毒".     

环氧合酶/5-脂氧合酶双重抑制剂的研究进展

非甾体类抗炎药(NSAID)广泛用于各种炎症的治疗。长期使用经典的NSAID会产生严重的副作用，尤其是胃肠道副作用。为避免经典的NSAID的副作用，开发出了选择性COX-2抑制剂，但长期使用选择性COX-2抑制剂对心血管系统有副作用。COX/5-LOX双重抑制剂通过同时阻断炎症介质前列腺素和白三烯的形成，产生协同的抗炎作用，有望提高疗效，同时避免COX抑制剂引发的副作用。本文对COX/5-LOX双重抑制剂的抗炎镇痛作用机制，以及研究现状进行综述。     

那格列奈及其类似物的研究进展

那格列奈是一种新型的治疗2型糖尿病的口服药物，它能够被快速吸收和消除，从而使膳食时的血糖得到生理性控制，本文综述了那格列奈的药效学性质及其构效关系研究，并对它的类似物瑞格列奈，KAD－1229和利用那格列奈设计新型的降血糖分子进行了介绍。     

乳糖化人血清白蛋白单磷酸阿糖腺苷抗病毒导向治疗的实验研究

对病毒性肝炎的抗病毒导向治疗具有靶向性较强、特异性较好的特点。交联物的结构纯度在99％以上,结构清楚,水溶性强,稳定性好,以平板滤膜超滤除热原获得成功,建立了超滤法分离纯化的工艺,快速方便,分离纯度高,回收率好,适合批量生产。交联物所用原料为人血清白蛋白及抗病毒药单磷酸阿糖腺苷,已广为     

左旋盐酸去甲基苯环壬酯对大鼠和小鼠震颤与行为的影响

目的评价抗胆碱药左旋盐酸去甲基苯环壬酯(R-DM8021)的帕金森病(PD)治疗作用。方法 ①使用脑单侧立体定向注射6-羟基多巴胺(6-OHDA)损毁大鼠中脑黑质-多巴胺神经元的方法建立PD动物模型。观察大鼠单次ig给予R-DM80210.2,0.5,1.0和2.0mg.kg-1旋转行为;观察大鼠连续ig给予R-DM80210.2,0.5和2.0mg.kg-121d对大鼠旋转行为;观察大鼠连续ig给予R-DM80210.2,0.5和2.0mg.kg-17d后自发活动情况。②昆明小鼠ig给予R-DM80210.25～40mg.kg-1,30min后ip给予氢溴酸槟榔碱35mg.kg-1,观察肌肉震颤持续时间。③C57BL/6小鼠ip给予MPTP30mg.kg-17d建立MPTP帕金森病模型,ig给予R-DM80215,10和20mg.kg-1后观察小鼠自发活动情况。结果①与6-OHDA损毁模型对照组相比,单次ig给予R-DM80210.2,0.5,1.0和2.0mg.kg-1分别使APO诱导的旋转次数增加(17.3±4.5)%、(29.8±9.3)%、(30.2±13.9)%和(31.7±5.5)%;苯海索3.0,5.0和10.0mg.kg-1组分别增加(18.8±4.8)%、(22.2±17.3)%和(36.9±10.0)%。连续给药21d,大鼠APO诱导的旋转次数显著增加(P<0.01),并维持在稳定的水平。与等剂量的苯海索相比,R-DM8021对APO诱导旋转的作用更强。建模成功后,大鼠10min内自发活动路程较正常组显著降低(P<0.01),连续给予R-DM8021和苯海索7d可明显提高大鼠自发活动路程,R-DM8021对大鼠自发活动的改善效果显著优于等剂量的苯海索(P<0.01)。②ip给予槟榔碱35mg.kg-1,小鼠出现明显肌肉震颤,持续时间为(8.9±1.0)min,R-DM8021和苯海索均可剂量依赖性地降低小鼠肌肉震颤持续时间,两药对槟榔碱致小鼠肌肉震颤持续时间抑制作用的ED50分别为(6.87±1.33)mg.kg-1和(41.14±9.31)mg.kg-1,两者相比具有显著性差异(P<0.01)。③ip连续给予MPTP7d,小鼠3min内自发活动路程较正常组显著降低,连续ig给予R-DM8021和苯海索3d可明显提高小鼠自发活动路程,R-DM8021对小鼠自发活动的改善效果显著优于等剂量的苯海索(P<0.01)。结论 R-DM8021对3种模型PD均有治疗作用且效果均优于苯海索。     

受体导向药物L－HSA－AraAMP体外抗病毒效应的实验研究

以乙肝病毒（ＨＢＶ）ＤＮＡ转染的细胞株２．２．１５细胞培养上清液中ＨＢｓＡｇ、ＨＢｅＡｇ滴度及细胞内ＨＢＶＤＮＡ中间体的变化作为药物评价指标，应用四甲基偶氮唑盐（ＭＴＴ）比色分析法测定细胞毒性。结果表明：乳糖化人血清白蛋白单磷酸阿糖腺苷（Ｌ－ＨＳＡ－ＡｒａＡＭＰ简称交联物）与ＡｒａＡＭＰ具有相似的抗病毒效应。二者对ＨＢｓＡｇ最高抑制率分别为５０％，６３％，对ＨＢｅＡｓ最高抑制率分别为６２．６％，６７．２％，５００μｇ／ｍｌ交联物与１００μｇ／ｍＩＡｒａＡＭＰ对ＨＢＶＤＮＡ有相似的抑制作用。交联物无明显细胞毒性（ＣＤ５０＞２０００μｇ／ｍｌ），ＡｒａＡＭＰ有明显细胞毒性（ＣＤ为６５８．５±１８０μｇ／ｍｌ），对ＨＢｅＡｇ抑制的选择指数分别为＞４．８，１．７。展示了受体导向抗病毒药物的良好前景。     

肝靶向核苷类逆转录酶抑制剂HepDirect前药的研究进展

靶向给药能够增加局部药物的浓度,提高疗效,减少不良反应。目前实现药物靶向性的重要策略是使用靶向载体,如抗体、肽、天然或人工合成的聚合物、糖或肽标记的毫微粒和脂质体等。但这些方法有很多不足,如难以通过内皮细胞到达血管外靶点、生产成本高、共轭物诱导免疫原反应、载药量有限及给药方式不便等。Erion等人发现了一类新的磷酸酯和膦酸酯前药,取名为HepDirect前药。该类前药可以特异性地被肝细胞CYP450同工酶CYP3A4酶氧化,释放活性形式的核苷酸或核苷膦酸。经动物和人体试验,HepDirect前药具有明显的肝靶向性,未发现与副产物相关的毒性。文中通过查阅近几年的相关文献,对核苷类HepDirect前药的原理、稳定性、副产物、代表药物等进行综述。