转录因子Nrf2在癌症化学预防与化疗耐药性中的调控和功能(英文)

化学疗法和化学预防是控制癌症发病率和死亡率的重要手段,而针对氧化性/亲电性胁迫的细胞防御机制对这两种手段中都有重要影响。这种细胞防御机制主要由代谢消除氧化性/亲电性物种的细胞保护酶和蛋白组成,而转录因子Nrf2调控着很多这些酶和蛋白的基础和可诱导表达,是协调细胞防御响应的枢纽。Keap1蛋白可以感受氧化性/亲电性信号,正常情况下与Nrf2结合并抑制其活性。在氧化性/亲电性胁迫下,这种结合被破坏并导致Nrf2的激活和细胞保护酶/蛋白的表达。因此,Nrf2成为了化学预防药物的重要作用靶标。然而,在不同细胞环境下Nrf2的激活可能导致完全不同的后果。Nrf2对细胞不加区别的保护作用在癌症发生和癌细胞化疗耐药性中扮演了不受欢迎的角色。Nrf2信号的激活给癌变细胞以生长优势,也保护癌细胞免受化疗药物杀伤,导致不良的临床后果。从这方面而言,Nrf2信号的抑制剂可以增强化疗药物的效果,也值得深入研究开发。而对Nrf2的调控和功能的深入研究和了解,对化学预防和化学治疗都具有重要意义。     

药物相互作用早期临床研究在创新降糖药中的应用进展

摘 要 患者在同时使用多种药物时,常常会发生药物-药物相互作用（DDI）,其结果可能导致严重不良反应或改变治疗效果。在糖尿病治疗中,患者合用药物十分普遍,在创新降糖药上市前对其进行DDI临床研究十分必要,而现有的指导原则并未对创新降糖药的DDI临床研究设计和实施做出明确规定。目前该类研究在设计上呈现出多样性和复杂性的特点。现对创新降糖药DDI早期临床研究设计中的一些关键因素：研究类型选择、纳入人群和样本量确定、研究设计方法、给药方案、试验实施及试验结果进行综述,为创新降糖药的DDI早期临床研究提供参考。     

叔丁基对苯二酚上调Nrf2调控的基因表达并减轻环磷酰胺导致的小鼠血液毒性

血液毒性（或称骨髓抑制）是癌症化疗最常见的剂量限制毒副作用,而转录因子Nrf2控制着包括骨髓在内的许多组织对化学刺激的敏感性。本文研究了叔丁基对苯二酚（tBHQ）对小鼠外周血细胞中Nrf2调控的基因表达和环磷酰胺（CTX）导致的血液毒性的影响。CTX处理导致了小鼠外周血有核细胞的凋亡和白细胞减少,伴随着骨髓造血细胞的动员。tBHQ处理则可以在体外和体内激活RAW264.7小鼠巨噬细胞和外周血细胞中Nrf2信号和下游基因如血红素氧化酶1和谷胺酸半胱氨酸连接酶催化亚基等的表达同时,tBHQ预处理可以减轻CTX导致的小鼠外周血有核细胞的凋亡和白细胞减少,说明Nrf2可能在减轻CTX血液毒性中发挥作用。本文的研究有助于加深对化疗所致血液毒性的了解,并提示Nrf2可能作为减轻化疗毒副作用的化疗保护剂的药物靶标。     

外周血单个核细胞中Nrf2mRNA表达水平与化疗后骨髓抑制程度的相关性分析

目的:探讨肿瘤患者化疗前外周血有核细胞中核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid-2-related factor 2,Nrf2)mRNA表达水平的个体差异与化疗所致骨髓抑制程度的相关性.方法:采用半定量RT-PCR法检测30例肿瘤患者化疗前外周血有核细胞中Nrf2 mRNA的表达水平,并分析其与肿瘤患者化疗后骨髓抑制程度的相关性.结果:肿瘤患者化疗前外周血单个核细胞中Nrf2 mRNA表达水平存在明显的个体差异;其在化疗后发生0～1度白细胞或中性粒细胞减少患者中的表达水平明显高于2～4度的患者(P＜0.05),但与患者的年龄、性别、治疗方案及肿瘤类型等无相关性.相关性分析表明,外周血单个核细胞中Nrf2 mRNA的表达水平与白细胞减少(r=-0.448,P=0.013)和中性粒细胞减少(r=-0.493,P=0.006)呈显著负相关.结论:化疗前外周血单个核细胞中Nrf2 mRNA表达水平与化疗所致骨髓抑制具有相关性,因此,其可能成为一种预测化疗所致骨髓抑制程度的理想标志物,用于指导临床方案的选择及骨髓抑制的早期防治.     

吸入制剂肺部沉积的机制和影响因素研究进展

吸入制剂作为一种药-械组合的复杂制剂,通过呼吸道吸入给药后经肺部沉积,在肺局部和全身发挥作用。根据剂型的不同,吸入制剂可分为压力定量气雾剂（pressurized metered-dose inhaler,pMDI）、干粉吸入剂（dry powder inhaler,DPI）、软雾吸入剂（soft mist inhaler,SMI）和雾化吸入剂（nebulizer,NEB）。药物粒子在气道内的运动和沉积是多种沉积机制共同作用的结果,而且粒子在肺部沉积也会受到多种因素影响。本文详细阐述了药物粒子在肺部沉积的常见的6种机制：惯性撞击、重力沉降、布朗扩散、静电沉积、截流沉积和湍流,并进一步从临床研究角度对吸入制剂在肺部沉积的主要影响因素（给药因素、生理因素和外界环境因素）的研究进展进行综述。     

二甲双胍激活Nrf2信号并诱导抗氧化基因的表达

二甲双胍是一个一线抗糖尿病药物,然而其详细作用机制仍在研究中。Nrf2信号在保护细胞免受氧化性损伤中起着重要作用,近年来也成为干预糖尿病及其相关并发症的重要药物靶标。本研究在体内外实验中检测了二甲双胍对Nrf2信号的影响,并探究了其可能的机制。首先,二甲双胍激活AMPK和Nrf2信号,并以类似的浓度-和时间-依赖方式在小鼠骨骼肌细胞C2C12中诱导抗氧化基因NQO1和γ-GCSm的表达。其次,过表达AMPK会显著提高基础的和二甲双胍诱导的ARE–萤光素酶报告基因的活性,说明AMPK参与了二甲双胍对Nrf2信号的激活。最后,二甲双胍激活小鼠肝脏和骨骼肌组织中的Nrf2信号,诱导抗氧化基因HO-1和SOD的表达,导致GSH水平的增加。总之,我们的结果说明二甲双胍可以激活Nrf2信号和增强组织的抗氧化能力,并提供了二甲双胍作用的新机制。     

Nrf2在姜黄素保护UVB所致细胞氧化损伤中的作用

目的 研究姜黄素对UVB导致的小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）活性氧（ROS）水平升高和细胞死亡的影响,并探讨转录因子Nrf2在其中的作用。方法 小鼠胚胎成纤维细胞经25 μmol/L的姜黄素预处理或无预处理,接受不同剂量的UVB辐射后培养12 h后采用MTT法、荧光探针法和免疫印迹法检测Nrf2敲除MEF细胞存活率、ROS水平和Nrf2、HO1等蛋白表达水平,并进行比较。结果 50 mJ/cm²的UVB照射导致MEF细胞内ROS水平在6 h内升高（t=16.65,P<0.05）,存活率则在24 h后降低（t=15.89,P<0.05）;而姜黄素预处理可以显著减轻UVB导致的ROS水平升高（t=11.88,P<0.05）和存活率降低（t=3.77,P<0.05）。UVB照射提高了Nrf2、HO1和磷酸化JNK、ERK的蛋白水平;姜黄素预处理则进一步增加了辐射诱导的Nrf2和HO1蛋白水平,但抑制了UVB照射导致的磷酸化JNK、ERK水平增加,而对p38没有明显影响。在Nrf2敲除的MEF中,UVB照射诱导的Nrf2和HO1蛋白水平被显著抑制,同时50 mJ/cm²的UVB照射导致ROS水平升高15倍（t=16.73,P<0.05）,细胞存活率降低至对照组的42.7%（t=-8.23,P<0.05）,且姜黄素的保护作用也显著降低。结论 Nrf2对UVB导致的细胞氧化损伤有保护作用,姜黄素可通过激活Nrf2信号来减轻UVB导致的细胞ROS水平升高和存活率降低。