HI-6对人与哺乳动物终板梭曼抑制的乙酰胆碱酯酶重活化作用的比较

HI-6是迄今双吡啶肟类中抗梭曼效果较好的药物,它主要的作用是使梭曼抑制的乙酰胆碱酯酶(ACHE)早期重活化。但是Wolthuis等研究HI-6对大鼠、豚鼠、狗及人离体肋间肌梭曼中毒肌接头传递功能的恢复作用中,提出:HI-6对上述三种动物肌肉的梭曼中毒都有对抗作用,而对人的肌肉仅能对抗沙林而不能对抗梭曼;经Smith等的分析,认为HI-6不能重活化人体肌肉中梭曼抑制的AChE,仅见到肌接头传递功能的适应性恢复。本研究的目的是比较不同种属哺乳动物呼吸肌终板的梭曼中毒酶被HI-6重活化作用的差别,试图说明HI-6对人体组织中梭曼抑制的AChE重活化作用的特点。     

Z24经口染毒大鼠尿液的核磁共振谱代谢组学研究

目的　研究Z2 4染毒大鼠尿液代谢组学的改变及其与组织病理和血液生化指标的相关性 ,探讨代谢组学在药物毒性早期筛选中的应用。方法Wistar大鼠连续经口给予Z2 4 6 0 ,130及 2 0 0mg·kg- 1,连续 5d后收集 2 4h尿液 ,测定核磁共振([1H]NMR)谱 ,并进行血浆生化指标测定和肝脏组织病理学检查。结果　Z2 4 2 0 0mg·kg- 1组大鼠血浆谷丙转氨酶、谷草转氨酶和总胆红素分别升高14 8% ,14 0 %和 110 % ;130和 2 0 0mg·kg- 1组均有不同程度的肝脏炎症和坏死。 [1H]NMR谱主成分分析发现各组在不同染毒条件下的代谢状态可相互区分 ,与肝脏病理和血浆生化改变相一致。结论　大鼠尿液 [1H]NMR代谢谱与Z2 4毒性作用强度密切相关 ,代谢组学分析是一种有良好发展前景的体内药物毒性早期筛选的方法。     

F344大鼠自发性肿瘤的病理学观察

目的积累本中心F344大鼠自发肿瘤背景数据,为开展新药诱癌试验做准备。方法SPF级F344大鼠336只,雌雄各半,体重180-200g,本中心屏障环境下饲养,随机分为4个组,即分别于6、12、18和24个月4个时间点处死动物32、64、64,176只,称量动物心、肺、肝、脾、肾、肾上腺、胸腺、脑、睾丸（或卵巢）和附睾（或子宫）等器官并计算脏器系数,常规病理学取材制片后显微镜检查,观察统计4个时间点动物自发性肿瘤的类型和发病率。结果高发的肿瘤性病变主要包括睾丸间质细胞瘤、垂体腺瘤、单核细胞白血病、皮下纤维瘤、乳腺纤维腺瘤、嗜铬细胞瘤等。结论本实验结果丰富了现有F344大鼠自发性肿瘤的发病数据,为开展新药诱癌试验提供了背景资料。     

大鼠灌胃布洛芬与盐酸苯丙醇胺重复给药毒性实验

目的 探讨大鼠灌胃布洛芬与盐酸苯丙醇胺重复给药的毒性作用，提供毒性反应靶器官及其损害的可逆性确定无毒反应剂量。方法 Wistar大鼠150只，分成5组，每组30只，雌雄各半。布洛芬（IBU）与盐酸苯丙醇胺（PPA）伍用设高、中、低3个剂量组。高剂量组（IBU384mg／kg＋PPA64mg／kg）相当于人拟用剂量19．2倍。中剂量组（IBU96mg／kg＋PPA16mg／kg）相当于人拟用剂量4．8倍。低剂量组（IBU24mg／kg＋PPA4mg／kg）相当于人拟用量1．2倍。另设布洛芬（384mg／kg）对照组和溶剂对照组。结果 布洛芬对照组和高剂量组动物给药后均表现出食物消耗量明显减少、体重减轻、体重增长抑制、活动减少、精神不振、运动失调、瘫软、消瘦。少数动物腹部皮毛有尿染，排咖啡色软便，这两组动物均在给药D3-D6内死亡，对死亡动物或濒死动物尸检，可见腹水，肠粘连，肝、脾包膜明显增厚，呈典型的急性化脓性腹膜炎表现。所有死亡动物和濒死动物均可见脾红髓淋巴组织增生及被膜急性化脓性炎症，肠壁浆膜和肌层也可见到急性化脓性炎症。个别动物胸腺明显萎缩，皮质淋巴细胞减少，皮髓质倒置。中剂量组有1只雌鼠在给药D1，时死亡，死亡动物鼻周围有少量有色分泌物。该组雄鼠给药第1、2,4周食物消耗量减少，在给药期间出现体重减轻、体重增长抑制现象，在给药结束后逐渐恢复正常。雌鼠给药第1周时食耗明显减少。给药第1-2周时出现体重增长抑制现象。病理检查发现脑和脾脏的脏器系数增加。血液学检查可见RBC、Hb和HCT降低。给药结束时（D28）血浆生化指标检查发现Glu明显降低，上述情况在恢复期结束时均恢复正常。恢复期结束时（Ds6）血浆1P和Alb明显下降。低剂量组大鼠脾脏、雄鼠脑以及雌鼠卵巢的脏器系数显著降低，药后D28时RBC、Hb、HCT和D56Glu与同期溶剂对照组比较差异有显著性（P〈0．05）。各组尿液检查未见明显异常改变。结论 在本实验室本次实验条件下，布洛芬在相当于人拟用剂量19．2倍（384mg／kg）时引起实验大鼠100％死亡。布洛芬24mg／kg与盐酸苯丙醇胺4mg／kg伍用，未见明显毒性改变。     

一种简便的皮肤、肌肉石蜡制片方法

皮肤层次丰富，结构较复杂。由于皮肤各层臻密度不同，其制片过程中常需特殊处理，才能获得较理想的切片。皮肤制片改进的方法有操作繁琐，有的仍难以避免真皮（网状层）出现松散、分离或浅层出现较多裂隙等现象。     

老龄大鼠对内毒素损伤的主要脏器反应

机体衰老、功能减弱及器官的组织结构的不同对毒物引起损伤的反应也不相同。现将我们与此问题有关的部分工作简报如下。选择Wistar大白鼠60只,按年龄分成两组:24月龄(老年组)24只,3月龄(青年组)36只,雌雄兼有。分别一次性腹腔注射大肠杆菌内毒素3mg/kg和10mg/kg,老龄组分别为6、12只;青年组分别为14、16只。正常对照组各为6只。注射毒素后24小时处死,取心、肺、肝、脾、肾,部分动物取肾上腺,10％福     

NF-κB在大鼠CsA肾毒性中的作用

目的探讨NF-κB在环孢素A(CsA)肾毒性中的作用及与TGFβ-1、caspase-3和细胞凋亡的关系。方法Wist-ar雄性大鼠64只随机分成4组:溶剂对照组,二硫代氨基甲酸吡咯烷(PDTC)组,CsA组,CsA PDTC组。动物每日皮下注射CsA15mg/kg,或溶剂、PDTC各100mg/kg。4周后取肾脏,检测血BUN、Cr、尿NAG酶和尿常规。HE、TUNEL、免疫组化观察。结果光镜下观察到明显的CsA慢性肾损伤。CsA组较其他组血BUN、Cr,尿NAG酶显著增高,尿常规有蛋白尿,尿比重降低;而CsA PDTC组与对照组比较无差异。TUNEL检测到CsA组细胞凋亡及免疫组化检测有NF-κB、TGF-β1和caspase-3的表达。PDTC阻断NF-κB后,TGF-β1和caspase-3表达显著减弱。CsA PDTC组与对照组比较无明显变化。结论CsA可致肾细胞凋亡。阻断NF-κB后凋亡明显减少,肾损伤减轻。提示CsA肾毒性与NF-κB的激活有关。     

[^3H]二氢埃托啡在大鼠脑分布的定理放射自显影

本用体外定量受体放射自显影分析观察了［＾３Ｈ］二氢埃托啡在大鼠脑中定位分布和结合特点。结果表明，［＾３Ｈ］ＤＨＥ特异结合较高的部位主要为纹状体，伏隔核，大脑皮质Ⅰ层和Ⅱ层，丘脑，缰核，杏仁核，脚间核和蓝斑。     

基因芯片技术研究Z24对人HepG2细胞基因表达的影响

目的:利用芯片技术观察Z24对人HepG2细胞基因表达的影响,以探讨其毒性作用的分子机制.方法:不同浓度处理培养的HepG2细胞,H-E染色观察细胞形态;抽提细胞RNA,利用荧光标记ddUTP逆转录制备cDNA探针,与毒理表达谱基因芯片杂交,并对Cy3,Cy5荧光信号做扫描分析.结果:Z24处理实验组细胞呈现凋亡形态;芯片扫描显示在IC20浓度情况下,Z24作用HepG2细胞有15个基因发生显著的变化,其中细胞凋亡通路有关的基因TNFRSF5发生明显上调,与肝功能有关的基因(AKR1C2和INSIG1)发生明显的下调.随Z24浓度的增加,发生改变的基因数增加到244个,其中109个基因发生明显的上调,135个基因发生明显的下调,下调的基因多与细胞增殖调控功能、氨基酸、能量和脂肪代谢有关;而细胞凋亡通路中几个重要关键蛋白(DFFB,CASP6,DR4)的基因明显上调,并且与肝脏有关的基因(INSIG1,PHKA2,HPX)也发生了明显的改变.结论:Z24可以诱导HepG2细胞凋亡,并可能是其产生毒性的重要机制之一;毒性作用的靶器官可能是肝脏.     

抗肿瘤化合物Z24对Wistar大鼠灌胃给药5 d的尿液代谢时间轨迹研究

目的:研究机体代谢时间轨迹改变与机体血液生化和组织病理学检查的关系,确定使用代谢组学技术研究毒性发生发展的可行性。方法:抗肿瘤化合物Z24以130 mg.kg-1剂量对W istar大鼠连续灌胃给药5 d,分别在给药前、给药过程中和停药后,收集24 h的尿液,一直收集到停药后240 h,尿液用于代谢组学研究。在停药后24 h和240 h时分别处死一半大鼠进行病理和血液生化检测。结果:代谢时间轨迹改变与血液生化和组织病理学的改变具有一定的相关性。结论:代谢组学技术可应用于描述毒性的发生、发展和恢复过程。