DCE-MRI评估索拉非尼抑制兔VX2肝种植瘤血管生成的实验研究

【摘要】目的：采用MR动态增强扫描成像(DCE-MRI)定量检测兔VX2肝种植瘤模型经索拉非尼靶向治疗前后的变化情况,探讨DCE-MRI进行疗效评估的可行性。方法：采用开腹瘤组织块包埋法制备兔VX2肝种植瘤模型,术后7天,通过MRI检查筛选形状规整、大小基本一致的VX2肝种植瘤实验兔30只,随机分为实验组和对照组（各15只）,实验组经索拉非尼灌胃治疗,对照组采用同等剂量的5%葡萄糖灌胃治疗。实验兔分别于治疗前、治疗后7天、治疗后14天行DCE-MRI扫描,并记录肿瘤最大径线及定量参数Ktrans、Kep、Ve、Vp,最后一次扫描结束后,处死实验兔,行HE染色及微血管密度（MVD）、血管内皮生长因子（VEGF）免疫组化检查。结果：实验组与对照组之间Ktrans、Kep值差异有统计学意义(P<0.05),Ve、Vp值差异无统计学意义(P>0.05) , Ktrans不同观察时间点的变化趋势不同,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗14天后,两组间肿瘤直径增大值差异有统计学意义（P<0.05）。 免疫组化分析显示两组间MVD、VEGF差异有统计学意义(P<0.05)。相关性分析结果显示Ktrans与MVD、VEGF之间呈正相关（r值分别为0.792和0.651）,而其他定量参数与MVD、VEGF无明显相关性。结论：DCE-MRI可定量评估索拉非尼对兔VX2肝种植瘤抗血管生成的疗效。容积转移常数Ktrans与MVD、VEGF呈正相关,可反映治疗前后的微循环变化。     

索拉非尼治疗肝细胞癌肺转移39例预后分析

摘 要：［目的］ 评估索拉非尼治疗晚期肝细胞癌肺转移的临床疗效,分析其预后影响的因素。［方法］ 回顾性分析39例肝细胞癌肺转移患者的临床资料。采用RECIST 标准进行近期疗效评价,Kaplan-Meier法统计中位肿瘤进展时间（mTTP）及中位总生存期（mOS）,并记录不良事件。选取性别、年龄、PS评分、肝功能Child-Pugh分级、甲胎蛋白（AFP）定量水平、肝脏肿瘤类型、肺外转移、肺部转移瘤负荷大小、肺转移控制、肝脏原发灶控制、索拉非尼相关3级以上不良反应事件等11个指标建立Cox回归模型,分析上述指标对患者OS的影响。［结果］ 39例患者均可作疗效评价,死亡32例（肿瘤进展28例,3例肝功能衰竭,1例脑出血）,存活7例。肺转移瘤疾病控制率(DCR)为53.8%（21/39）,其中CR 2例,PR 4例,SD 15例,PD 18例,mTTP为6.692个月（95%CI：3.864~9.521）,mOS为12.359个月（95%CI：9.641~15.077）。单因素分析显示,Child-Pugh评分（P=0.017）、肺部肿瘤负荷（P=0.011）、肝脏原发灶控制（P=0.001）、肺部转移瘤控制（P=0.001）4项指标与预后相关。多因素分析显示,肝脏原发灶和肺部转移瘤控制为独立的预后影响因素（P<0.05）。［结论］ 索拉非尼治疗晚期肝癌肺转移安全、有效,积极控制肝脏原发灶、肺部转移瘤可延长生存时间。     

TACE联合索拉非尼治疗不可手术切除的肝癌

目的观察TACE联合索拉非尼治疗不可切除肝细胞肝癌(HCC)的有效性和安全性。方法 36例诊断为不能手术切除HCC患者接受TACE联合索拉非尼治疗,每4周随访肝肾功能、甲胎蛋白水平,以mRECIST标准评价肿瘤疗效、记录不良反应发生情况。主要研究终点为联合治疗后总体生存时间(OS),次要研究终点包括联合治疗至疾病进展时间(TTP)、客观反应率(ORR)、疾病控制率(DCR)、安全性。结果本组联合治疗后中位OS 12.5个月,中位TTP 8个月。Child-Pugh分级A级的患者中位OS 15个月、B级的患者中位OS 10个月(2χ=0.07,P=0.05);肝脏单发病灶患者中位OS 18个月、多发病灶患者中位OS 10个月(2χ=4.16,P=0.04)。联合治疗后无完全缓解病例,部分缓解2例,疾病稳定10例,疾病进展24例,ORR 5.56%(2/36),DCR 33.33%(12/36)。主要不良反应为手足皮肤反应和腹泻。联合治疗前平均TACE次数3.3次,间隔时间平均45天,联合治疗后平均TACE次数2.1次,平均间隔120天。结论 TACE联合索拉非尼有助于延长晚期HCC的总体生存时间,尤其对于肝脏单发病灶及肝功能良好的患者。     

肝细胞肝癌经肝动脉化疗栓塞联合索拉非尼降期后二期切除的初步报告

目的探讨不可一期切除肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)经导管肝动脉化疗栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization,TACE)联合索拉非尼(Sorafenib)降期治疗后,二期再行根治性切除的可行性。方法回顾性分析2010年3月至2015年1月在南方医科大学南方医院肝胆外科经TACE及口服分子靶向药物索拉非尼治疗、成功降期后再行二期切除的21例HCC病人的临床资料。该组病人平均年龄45.5岁(20~67岁),肝切除手术后持续服用索拉非尼。结果该组病人经TACE联合口服索拉非尼成功降期,降期治疗所需时间平均为52.3 d。降期后实施左、右半肝切除分别为5例和3例,扩大左半肝切除1例,扩大右半肝切除1例,肝脏区段切除11例。术中平均出血量为356.3 ml(150~1 200 ml),平均手术时间为243.3 min(145~365 min)。经过12~62个月随访(中位随访时间为30.1个月),1、2、3年的无瘤存活率分别为76.2%、52.4%、43.6%,复发后病人再次接受TACE、放疗、射频消融等综合治疗者5例,接受再次手术切除的病人3例,1、2、3年总生存率分别为85.7%、71.4%、57.1%。结论 TACE联合口服索拉非尼全身治疗,可使部分初期不可切除肝癌成功降期,降期后接受外科根治性切除手术,初步效果令人鼓舞。     

索拉非尼联合5-氮杂-2′-脱氧胞苷对肝癌SMMC-7721细胞DNMT3B基因表达的影响

目的:探讨索拉非尼联合5-氮杂-2′-脱氧胞苷(5-Aza-CdR)对人肝癌细胞SMMC-7721的作用及其调控DNMT3B基因表达可能的分子 机制.方法:单独及联合给药后以MTT法测定SMMC-7721的增殖,Transwell检测其侵袭,流式细胞仪检测细胞凋亡,Western blot法观 察DNMT3B、p-Akt-Ser473及ERK蛋白的表达.结果:索拉非尼、5-Aza-CdR对肝癌SMMC-7721细胞半数抑制浓度(IC50)分别为11、6 μmol/L,联合用药选取(6+4)μmol/L作为后续用药浓 度.与对照组比较单药及联合用药均能抑制细胞侵袭、促进细胞凋亡、减少p-Akt-Ser473和DNMT3B蛋白的表达(P<0.05~P<0.01).结论:索拉非尼和5-Aza-CdR联合用药能有效降低索拉非尼用药浓度,降低肝癌SMMC-7721细胞DNMT3B蛋白表达水平.     

转基因斑马鱼模型应用于索拉非尼抗肝癌活性筛选的方法研究

目的 使用斑马鱼 (Danio rerio) 肝癌模型进行药物筛选,确定筛选方法和最适条件。方法 用不同浓度盐酸多西环素 (Dox) 处理转基因斑马鱼胚胎,诱导其肝脏异常增生,通过综合评价诱导效应与毒性效应,确定适合的诱导浓度;选择适宜的诱导浓度,对索拉非尼抑制肝部异常增生的能力进行评估。结果 确定了盐酸多西环素的最适诱导浓度为30~60mg/L,索拉非尼对斑马鱼模型的肝部异常增生有显著的抑制作用,同时也观察到药物的毒副作用。结论 该模型适用于索拉非尼及其类似物抗肝癌活性的评价与筛选,是评估化合物体内生物活性的快速筛选模型,同时也可以观测毒副作用,在其它抗肝癌药物及与Ras下游信号通路相关靶点的药物的筛选等方面具有广阔的应用前景。     

索拉非尼治疗晚期原发性肝癌的研究现状

原发性肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,往往被诊断时已处于中晚期,治疗手段非常有限。索拉非尼(多吉美)是一种多靶向分子药物,其作为晚期肝癌一线的标准治疗方式,已逐渐在临床上开展应用,并且取得了一定的临床疗效。大量的临床随机试验已证明,其能延长患者的生存期,使患者获益。     

姜黄素与索拉非尼联合对人肾癌细胞株786-O增殖抑制作用的体外研究

目的：研究姜黄素和索拉非尼联合应用对人肾癌786-O 细胞株增殖的影响。方法采用 MTT 法观察姜黄素和索拉非尼对人肾癌细胞786-O 细胞株的抑制作用。结果姜黄素及索拉非尼能抑制人肾癌786-O 细胞株的增殖,并呈浓度及时间依赖性,两者作用人肾癌786-O 细胞株48 h 的半数抑制浓度（ IC50）分别为29.2μmol/ L、6.5μmol/ L。姜黄素6.25μmol/ L、12.5μmol/ L、25μmol/ L、50μmol/ L 与索拉非尼1.5μmol/ L、3μmol/ L、6μmol/ L、12μmol/ L、联合24 h、48 h、72 h 的抑制率显著高于单用索拉非尼、姜黄素组（ P ﹤0.05）。结论姜黄素在体外对人肾癌786-O 细胞株的增殖有明显的抑制作用,能提高索拉非尼对人肾癌786-O 细胞株的敏感性。     

蟾毒灵联合索拉非尼通过RhoA/ROCK/HIF1α通路抑制肝癌HepG2细胞增殖、迁移及侵袭的机制

目的 观察蟾毒灵联合索拉非尼对肝癌HepG2细胞增殖、迁移及侵袭能力的干预作用及对Ras同源基因蛋白A(RhoA)/含Rho关联卷曲螺旋蛋白激酶(ROCK)/缺氧诱导因子1α(HIF1α)通路相关蛋白表达的影响。方法 取对数生长期的肝癌HepG2细胞,分别加入蟾毒灵、索拉非尼单药或联合处理24 h, CCK-8方法检测细胞增殖情况,明确后续实验药物干预浓度;将肝癌HepG2细胞分为空白对照组、蟾毒灵组、索拉非尼组、蟾毒灵联合索拉非尼组,空白对照组不进行任何处理,其余组加入相应药物培养24 h,观察肝癌HepG2细胞增殖、迁移及侵袭情况,Western blot法检测RhoA/ROCK/HIF1α通路相关蛋白表达情况。结果 蟾毒灵、索拉非尼均可抑制肝癌HepG2细胞增殖,选择蟾毒灵4μg/mL、索拉非尼20μmol/L为后续实验干预浓度。各药物组肝癌HepG2细胞的迁移与侵袭率和索拉非尼组、蟾毒灵联合索拉非尼组肝癌HepG2细胞中RhoA、ROCK1、ROCK2、HIF1α蛋白相对表达量均明显低于空白对照组(P均<0.05),且蟾毒灵联合索拉非尼组肝癌HepG2细胞的迁移与侵袭率和...