Central nervous system hemangioblastomas, endolymphatic sac tumors, and von Hippel-Lindau disease

Von Hippel-Lindau disease (VHL) is a hereditary cancer syndrome caused by germline mutations of the VHL tumor suppressor gene. Major progress has been made in the last decade in both clinical and fundamental aspects of VHL. The VHL gene product, pVHL, has major and multiple functions: pVHL regulates not only first angiogenesis but also extracellular matrix formation and the cell cycle. A molecular diagnosis of VHL is now available, leading to a transformation in clinical management of patients and their families. Diagnosis of VHL has to be suspected in patients with a VHL-related tumor without familial history and especially in case of hemangioblastoma or endolymphatic sac tumors. Such patients should be systematically investigated for clinical and molecular evidence of VHL disease. Treatment of symptomatic hemangioblastomas remains mainly neurosurgical, often in emergency, but stereotactic radiosurgery is emerging as an alternative therapeutic procedure. In the future, antiangiogenic drugs could represent a potential medical treatment of CNS hemangioblastomas in view of their highly vascular structure. Lastly, visceral manifestations of VHL disease are also of critical importance and require early detection for effective treatment. Received: 22 January 2000 / Accepted: 21 February 2000     

上皮性卵巢癌细胞增殖状态与肿瘤血管生成关系的研究

 目的　探讨上皮性卵巢癌不同分级、不同临床分期细胞增殖状态及肿瘤微血管密度 (MVD)以及两者之间的关系。方法　应用增殖细胞核抗原 (PCNA) ,采用SABC法 ,检测细胞增殖状态并计算细胞增殖指数 (PI)。采用FⅧ相关抗原 ,应用SABC法 ,检测上皮性卵巢癌肿瘤微血管密度。应用Spear man等级相关法检测PI与MVD的相关性。结果　 (1) 4 5例上皮性卵巢癌中PI均值为 35 .7± 10 .9,MVD均值为 31.7± 11.2 (40 0倍镜下 )。不同临床分期、组织分级的PI无显著性差异 (P >0 .0 5 )。MVD在不同的卵巢癌临床分期中的差异有显著性意义 (P <0 .0 5 ) ,临床Ⅲ～Ⅳ期肿瘤MVD高于临床Ⅰ～Ⅱ期 (P <0 .0 5 )。 (2 )上皮性卵巢癌中PI与MVD无明显相关 (P >0 .0 5 )。结论　肿瘤血管生成是上皮性卵巢癌发展的伴随条件 ,随着卵巢癌的进展 ,肿瘤血管生成是增加的。上皮性卵巢癌中细胞增殖状态与肿瘤血管生成无明显相关。肿瘤血管生成的机制与肿瘤细胞增殖的机理可能不同。     

血管内皮细胞生长因子及其阻断在抗肿瘤中的应用

血管新生是实体瘤生长和转移的必要条件。血管内皮细胞生长因子(VEGF)及其受体在肿瘤血管新生中起重要作用，阻断VEGF的生成已成为抗肿瘤治疗的新靶点。     

血管内皮生长因子抗体对实验性肿瘤的抑制作用

目的选择在肿瘤血管形成过程中较为重要的因子即血管内皮生长因子（ｖａｓｃｕｌａｒｅｎ－ｄｏｔｈｅｌｉａｌｇｒｏｗｔｈｆａｃｔｏｒ，ＶＥＧＦ）为靶，进行抗肿瘤形成的实验性研究。方法应用亲和层析纯化的有中和活性的ＶＥＧＦ抗体进行实验性肿瘤的抑制研究。结果抗ＶＥＧＦ抗体对小鼠Ｓ１８０肉瘤的抑制作用呈明显的剂量依赖关系，当剂量为每只２００μｇ／ｄ时，抑瘤率为４１．０％，在裸鼠移植人胃癌（ＭＧＣ８０３）模型中，ＶＧＥＦ抗体的抑瘤率可达７６．２％，如合并使用胃癌单克隆抗体与１３１Ｉ偶合物（１３１Ｉ－３Ｈ１１），可使４／５的裸鼠无瘤生存，其抑瘤率较单独使用偶合物增加８４．０％。结论ＶＥＧＦ抗体对肿瘤治疗具有潜在的应用价值。     

乳腺癌肿瘤血管生成的临床病理学意义

肿瘤血管生成（ＴｕｍｏｒＡｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，ＴＡ）是目前肿瘤研究的重要课题，其研究目的在于探讨ＴＡ的预后价值以及预测肿瘤对抗血管生成药物的反应。本文应用第八因子相关抗原多克隆抗体对６５例乳腺浸润性导管癌（以下简称乳腺癌）进行了微血管的定量研究。结果显示：腋下淋巴结阳性病例组织的微血管密度（ＭｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌＤｅｎｓｉｔｙ，ＭＶＤ）（１２９．７±４４．９）明显高于腋下淋巴结阴性（ＮｏｄｅＮｅｇａｔｉｖｅＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒ，ＮＮＢＣ）病例组的ＭＶＤ（７９．６±３３．６），差异呈极显著性（Ｐ＜０．００１）；发生术后复发及远处转移的病例的ＭＶＤ均值高达１４５．３；以上结果提示乳腺癌ＭＶＤ与肿瘤转移、复发均密切相关。我们认为乳腺癌ＭＶＤ可反映其血供状态，ＭＶＤ高的病例微血管丰富，肿瘤组织生长快，癌细胞易于进入微循环而发生转移     

Clotrimazole, an Imidazole Antimycotic, Is a Potent Inhibitor of Angiogenesis

Clotrimazole, an imidazole antimycotic, interferes with the rise in cytosolic Ca²⁺ and inhibits cell proliferation in a reversible manner. Here we describe the effect of clotrimazole on vascular endothelial cells (ECs). Clotrimazole inhibited the proliferation of ECs stimulated with typical angiogenic growth factors; vascular endothelial growth factor and basic fibroblast growth factor (bFGF). This inhibitory effect of clotrimazole was dose-dependent and the maximal inhibition was observed at a concentration of 10 m M . We did not observe any increase in ⁵¹Cr release from ECs during treatment with 10 μ M . clotrimazole. Moreover, clotrimazole inhibited the basal and bFGF-stimulated migration of ECs. As clotrimazole inhibited two principle components of angiogenesis; the proliferation and migration of ECs, we examined whether clotrimazole inhibited angiogenesis. Tube formation by ECs in type 1 collagen gel was investigated, and clotrimazole was found to be significantly inhibitory. The inhibitory effect of clotrimazole on angiogenesis was further confirmed in an in vivo angiogenesis model of murine Matrigel plug assay. These results demonstrate that clotrimazole is a potent inhibitor of angiogenesis.     

非小细胞肺癌中DPC4基因的表达与微血管形成的关系

目的：探讨DPC4（deleted in pancreatic carcinoma locus4，DPC4）基因在非小细胞肺癌（NSCLC）中的表达及其与微血管形成的关系。方法：利用免疫组织化学S-P法检测52例NSCLC组织、19例相应的癌旁正常肺组织中DPC4、VEGF的表达，用CD34标记血管内皮细胞并计算微血管密度MVD值。结果：DPC4在肺癌原发灶中的阳性表达率为63．5％（33／52），与癌旁正常肺组织中的阳性表达率89．5％（17／19）相比，DPC4阳性表达水平显著降低（P〈0．05）；DPC4与组织学类型、肿瘤细胞分化程度无关（P〉0．05），但与淋巴结转移显著相关（P〈0．05）。52例NSCLC中，DPC4的表达与VEGF、MVD值均呈负相关（r=-0．303，P=0．020）。结论：DPC4的低表达可能是肺癌发生过程的早期事件，可促进肺癌的淋巴结转移，并可通过直接或间接的作用促进肺癌血管生成。     

原发性肝癌组织中PDGF和PDGFR表达及与微血管计数的关系

目的　探讨原发性肝癌组织中血小板衍生生长因子 (PDGF)和血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)表达及与微血管计数 (MVC)的关系。方法　应用免疫组织化学方法检测 3 8例原发性肝癌手术切除标本PDGF和PDGFR的表达情况及MVC。结果　PDGF和PDGFR表达阳性率与原发性肝癌病理类型、分化程度、肿块大小、有无包膜及肝硬化程度无明显关系 (P >0 0 5 )而与原发性肝癌门静脉和 /或胆管癌栓形成有关 ,伴癌栓病例PDGF和PDGFR阳性率分别为 76 9%和 76 9% ,不伴癌栓病例阳性率分别为2 5 0 %和 16 7% ,两者比较均有显著差异 (P <0 0 1)。阳性表达者MVC明显高于阴性表达者。结论　PDGF和PDGFR表达与原发性肝癌癌栓形成有关 ,可作为评价原发性肝癌预后的重要生物学标记物。研究结果可望为原发肝癌抑血管生成治疗提供实验依据和新线索。     

促红细胞生成素在子宫内膜异位症组织的表达

目的探讨促红细胞生成素(Epo)在子宫内膜异位症(EMs)发生中的病理生理作用及其临床意义。方法应用免疫组织化学SABC法、mRNA原位杂交法检测39例子宫内膜异位症的异位内膜及35例正常子宫内膜Epo的组织定位和表达强度,并对比其差异。结果Epo、EpomRNA的表达主要定位于腺体细胞胞质、胞核,间质细胞表达不明显。异位内膜组织Epo、EpomRNA表达分别为9.68±2.90,3.08±0.48,明显高于正常对照的4.54±2.86,0.55±0.46,差异有高度显著性(P<0.01);Epo、EpoRNA在EMs组、正常对照组的增殖期和分泌期表达相比,差异均无显著性(P>0.05);EMs组EpomRNA与AFS分期呈正相关(r=0.979,P=0.013)。结论Epo通过旁分泌或自分泌方式过度转录表达引起的局部新生血管生成增强可能是子宫内膜异位症发生的机制之一。     

b-FGF的表达以及血管生成对子宫腺肌病发病的影响

目的探讨血管生成及组织增生在子宫腺肌病发病机制中的作用。方法应用免疫组化法检测56例腺肌病子宫及26例正常子宫中b-FGF的表达和MVD值。结果b-FGF在腺肌病组异位内膜和对照组正常内膜中的阳性表达率分别为64.3%和38.4%(P<0.05)。在异位内膜周围肌层中的阳性表达率为66.1%,明显高于对照组子宫肌层(42.3%,P<0.05)。MVD与b-FGF在异位内膜及异位内膜周围肌层中的表达水平呈明显正相关(P<0.01)。结论b-FGF的表达增强以及与MVD的正相关性同子宫腺肌病的发病机理有关。*