第四讲：噻唑烷二酮类治疗2型糖尿病的疗效及安全性

胰岛素抵抗 (ＩＲ)和胰岛素分泌缺陷为 2型糖尿病发病机制的两大要素 ,改善ＩＲ以治疗 2型糖尿病为研制新药的一条主线。 80年代初研制出噻唑烷二酮类化合物 (Ｔｈｉｏｚｏ ｌｉｄｉｎｅｄｉｏｎｅｓ ,ＴＺＤｓ) ,于糖尿病动物可减轻ＩＲ并改善糖代谢 ,第一种为环格列酮 (Ｃｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ) ,以后又研制出一系列ＴＺＤｓ。最早进行临床开发研究者为曲格列酮 (Ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ,ＴＲＧ) ,随后用于临床者有罗格列酮 (Ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ,ＲＳＧ)、吡格列酮 (Ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ ,ＰＩＯ) ,作为药物 ,统称格列酮类…     

核转录因子PPARγ研究进展

过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)属Ⅱ型核受体超家族成员 ,主要在脂肪细胞内表达。PPARγ是胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类药物 (TZDs)作用的靶分子 ,又是脂肪细胞分化的重要调节因子 ,其在研究肥胖及胰岛素抵抗的发病机制中具有十分重要的意义。另外PPARγ在调节细胞生长周期和单核 /巨噬细胞生物学功能方面也起着重要作用。一些初步结果提示PPARγ激活物有可能用于治疗糖尿病以外的疾病如肿瘤等     

新的甲状腺自身抗原钠／碘同向转运体与甲状腺疾病

甲状腺钠／磺同向转运体（ＮＩＳ）是主要存在于甲状腺细胞的一种糖化膜蛋白,它在甲状腺激素合成中起重要作用。目前人ＮＩＳ（ｈＮＩＳ）与鼠ＮＩＳ（ｒＮＩＳ）的分子结构及其ｃＤＮＡ序列已经明确,并发现ＮＩＳ异常与许多甲状腺疾病有关,近年更发现ＮＩＳ是一种新的甲状腺自身抗原,与自身免疫性甲状腺病的发生密切相关。对ＮＩＳ研究有着诱人的临床应用前景。     

染色体20q13区域SNP与中国人2型糖尿病的相关性

目的采用单核苷酸多态性(SNP)标记,在以往所发现的中国汉族2型糖尿病相关基因定位区域(20q13)内寻找疾病易感基因位点。方法选取70例散发糖尿病病人及其正常配偶作为研究对象,通过生物信息学方法在公共SNP数据库中查找定位区域内11个候选基因的21个SNP位点,用等位基因专一性实时PCR方法进行分型,并做病例—配偶对照关联分析。结果21个SNP中有8个在中国人群中为常见SNP位点。病例—配偶对照关联分析结果显示,PRex1基因的SNP位点rs3936192的等位基因频率在2型糖尿病组和正常对照组间有显著性差异(P=0．0280)。结论上述SNP位点可能与中国汉族2型糖尿病相关,为进一步研究这一位点所在的基因与2型糖尿病的关系提供了理论依据。     

原代分离的大鼠胰岛细胞对葡萄糖刺激胰岛素分泌的反应性研究

目的:研究原代分离的大鼠胰岛对葡萄糖刺激的胰岛素分泌反应性。方法:胶原酶原位灌注法分离大鼠胰岛,在含0.5%BSA、5.5或11.1mmol/L葡萄糖的培养基中培养不同时间后,用含0.2%BSA、3.3mmol/L葡萄糖的KRB缓冲液预培养胰岛30min,分别换入含不同浓度葡萄糖KRB缓冲液,培养1h,收集上清,RIA法测定胰岛素浓度。结果:大鼠胰岛过夜培养后,在基础(3.3mmol/L)和高浓度(16.7mmol/L)葡萄糖条件下胰岛素分泌量分别为(12.4±3.2)和(45.2±4.2)μU/ml/10islets/h;5.5mmol/L和11.1mmol/L葡萄糖浓度下培养12h和20h后,胰岛对葡萄糖的反应性均明显高于16.7mmol/L和22.5mmol/L葡萄糖组(P<0.05);体外培养5d后,对高糖的反应性为(4.28±0.67)倍。结论:原代分离的大鼠胰岛可在(1～5)d内保持对葡萄糖的反应性。     

脂肪分化相关蛋白的研究进展

脂肪分化相关蛋白(ADRP)是细胞内脂肪积聚的一个特异指标。它在未分化的脂肪细胞中含量很低,在分化过程中急剧增加。ADRP不仅参与巨噬细胞中脂质的代谢,刺激纤维母细胞中脂质的聚集和脂滴的形成,而且也参与肺泡Ⅱ型细胞与纤维母细胞间的脂质转移,促进脂肪酸的摄取。ADRP的调控与环氧化酶抑制物、长链脂肪酸及某些药物有关。     

单核苷酸多态性及其在糖尿病易感基因筛选中的应用

近年来引起生命科学界广泛关注的单核苷酸多态性（SNP）是人类基因组中最丰富的一种DNA序列变化,发生在基因内或其邻近序的SNP控制个体之间表型的差异,包括疾病的易感性和对药物的反应。糖尿病作为一种多基因疾病存在许多微效基因,若使用研究单基因疾病的方法来定位克隆其易感基因比较困难。由于SNP具有高频性、稳定性并且可以发展成为自动筛查技术,因此作为新一代的遗传标记将给糖尿病易感基因筛选工作带来重大的进展。     

不同甲状腺功能状态对人体血清瘦素水平的影响

目的　研究不同甲状腺功能状态(甲亢、甲减及正常)对人体血清瘦素水平的影响。方法　选取甲亢患者53例(男15,女38),甲减患者48例(男15,女33)和正常对照51例(男15,女36),抽取静脉血测瘦素水平。结果　各组瘦素水平皆与BMI呈强的正相关(P＜0.01),且女性瘦素水平显著比男性高。甲亢患者无论性别,其瘦素水平〔男性(1.2±0.8)μg/L;女性(4.0±2.2)μg/L〕都较正常人〔男性(3.7±2.0)μg/L;女性(7.3±3.0)μg/L〕低(男性P＜0.01,女性P＜0.001);而甲减患者女性瘦素水平〔(5.1±4.1)μg/L〕较正常女性〔(7.3±3.0)μg/L〕低(P＜0.001),男性瘦素水平〔(3.8±2.7)μg/L〕与正常男性〔(3.7±2.0)μg/L〕相比差异无显著性(P=0.09)。结论　生理浓度的甲状腺激素水平可能是人体产生足够的瘦素、从而维持人体正常能量代谢平衡的一个重要因素。     

小鼠过氧化物酶体增殖体激活受体γ2重组逆转录病毒载体在NIH3T3细胞中的表达

目的　通过应用重组逆转录病毒介导小鼠过氧化物酶体增殖体激活受体γ2(mPPARγ2 )基因整合入NIH3T3细胞基因组中并进行表达。方法　从经测序证实含正确序列mPPARγ2的重组质粒pcDNA3/mPPARγ2 中 ,双酶切下约 1.5Kb的mPPARγ2 全长cDNA编码序列 ,亚克隆入逆转录病毒载体pGCEN中构建重组逆转录病毒载体pGCEN/mPPARγ2 。pGCEN/mPPARγ2 及pGCEN经LipofectAMINE感染病毒包装细胞系PA317细胞 ,通过筛选PA317细胞G418抗性克隆 ,收集病毒上清 ,然后用其感染靶细胞NIH3T3细胞 ,用免疫荧光染色及Western印迹方法鉴定mPPARγ2 在NIH3T3细胞中的表达情况。结果　构建了含mPPARγ2 全长cDNA重组逆转录病毒载体 ,获得了滴度分别为 5×10 4 CFU/ml和 6× 10 5CFU/ml的pGCEN/mPPARγ2 及pGCEN的病毒上清。经鉴定pGCEN/mPPARγ2 能有效地感染靶细胞NIH3T3细胞并表达mPPARγ2 。结论　本研究结果为在体外建立脂肪细胞分化模型及为进一步研究PPARγ2 在诱导脂肪细胞分化中的分子机制奠定了基础     

甲状腺自身抗体及其在AITD中的致病作用

自身免疫性甲状腺疾病 (AITD)患者体内存在多种甲状腺自身抗体 ,比较明确的有甲状腺球蛋白抗体(TGAb)、促甲状腺激素受体抗体 (TRAb)、甲状腺过氧化物酶抗体 (TPOAb) ,近年又发现一些新的甲状腺自身抗体如抗钠 /碘同向转运体抗体、抗GP330抗体、抗Gal抗体、抗G2s抗体等。另有许多抗体如抗热休克蛋白抗体等的性质、作用尚不明确 ,文中详述TGAb、TRAb、TPOAb及其致病作用 ,并对其他抗体及可能的致病作用作简要综述。