药源性眼损伤快速评价的斑马鱼模型

目的苯扎溴铵和羟苯乙酯是广泛应用于眼用制剂的防腐剂,其在眼表的积累是引起眼用制剂药物毒性的重要因素。目前还没有一种简单、快速的方法来检测防腐剂的体内毒性。本研究以苯扎溴铵和羟苯乙酯为探针药物建立一种快速筛选和评价化合物眼毒性的斑马鱼模型和方法。方法体式显微镜下活体观察斑马鱼幼鱼给药后眼部形态的变化;采用斑马鱼行为学检测实验,检测在明暗交替条件下斑马鱼幼鱼视觉对光刺激的反应能力;利用RT-PCR和原位杂交实验检测斑马鱼幼鱼眼发育相关基因转录水平的变化。结果苯扎溴铵和羟苯乙酯能够诱导斑马鱼幼鱼眼损伤,其虹膜带宽与瞳孔直径之比呈剂量依赖性下降,角膜有斑块样病变以及巩膜有凸起样病变。行为学实验表明苯扎溴铵和羟苯乙酯导致斑马鱼幼鱼的光反应能力降低。RT-PCR结果显示苯扎溴铵和羟苯乙酯均可导致斑马鱼眼发育相关基因crb1、six3、lumican、pax6a、pip5k3和pitx2 mRNA水平显著下调。原位杂交结果证实了苯扎溴铵和羟苯乙酯均能抑制six3和pitx2在斑马鱼眼部的表达。羟苯乙酯的毒性弱于苯扎溴铵。结论苯扎溴铵和羟苯乙酯诱导的斑马鱼药源性眼损伤与人类眼损伤相似。本研究建立了一种快速评价化学药品眼损伤的体内筛选模型和评价方法。     

双靶向配体化力达霉素在大鼠体内药动学及组织分布和排泄

目的研究双靶向配体化力达霉素(DTLL)在大鼠体内的药动学特征及组织分布和排泄。方法单次iv给予Wistar大鼠[~(125)I]DTLL,给药剂量为2625 kBq·0.05 mg~(-1)·kg~(-1)。分别收集0～6 h内组织样本、0～24 h内血清样本以及0～168 h内尿液、粪便和胆汁样本,用液体闪烁仪分别检测样品放射性浓度,用WinNonlin软件和非房室模型统计矩法计算药动学参数,并分析[~(125)I]DTLL在体内的分布和排泄。结果DTLL原型药物的曲线下面积(AUC_(0-∞))为(184±33)h·μg·L~(-1),半衰期(t_(1/2))为(3.98±0.75)h,清除率(Cl)为(278±41)mL·h~(-1)·kg~(-1)。[~(125)I]DTLL iv给予大鼠后,广泛分布于全身各组织中,在主要脏器中均未发现蓄积现象;给药后0～168 h,粪便和尿液累积排泄分数分别为(10.4±6.6)%和(82.5±2.6)%,经粪尿总排泄量可达给药剂量的(92.9±7.4)%。结论 DTLL iv给予健康Wistar大鼠后可迅速分布于全身,可能不能通过血脑屏障,DTLL主要通过粪尿途径排泄。     

人高密度脂蛋白受体基因3'UTR对其mRNA稳定性的影响

目的考察人高密度脂蛋白受体SR—BI基因3＇UTR对其mRNA稳定性的影响。方法以人肝癌细胞株HepG2基因组DNA为模板,PCR扩增获得SR．BI基因mRNA3＇UTR全长序列,克隆至荧光素酶报告基因的下游,分别构建重组质粒pc．1uc．3’UTR以及pGL3-CLAp—luc-3’UTR。利用脂质体转染HepG2细胞,进而检测转染后细胞的荧光素酶活性、荧光素酶报告基因mRNA的表达水平以及荧光素酶报告基因mRNA的半衰期。结果通过PCR成功扩增获得人SR—BI基因3’UTR全长序列,分别构建重组荧光素酶报告质粒pc-luc-3’UTR以及pGL3一CLAp—luc-3’UTR,并以pGL3一CLap-luc-3’UTR转染HepG2细胞建立稳定转染细胞株CLAp-luc．3’UTRHepG2。通过荧光素酶活性检测、实时荧光定量RT-PCR以及mRNA半衰期检测,结果证实SR．BI基因的3＇UTR的存在可显著降低荧光素酶活性及其mRNA水平,mRNA半衰期也显著缩短。结论SR—BI基因3＇UTR对其mRNA的稳定性有显著的影响,是SR．BI基因转录后水平调控的关键,为SR．BI基因表达调控提供了一个新机制。     

新型尿苷肽类化合物Sansanmycin P的提取分离、结构鉴定及活性研究

目的从放线菌 Streptomyces sp SS 发酵液中分离新型活性尿苷肽类似物。方法发酵液经 D4006大孔吸附树脂、DEAE-葡聚糖凝胶及制备液相分离纯化,获得单一化合物;根据 UV、MS、MS/MS、1D 和2D NMR 确定化合物结构,并进行抗菌活性研究。结果分离纯化得到1个 N-末端含有1-甲基-6-羟基四氢异喹啉的尿苷肽类化合物 Sansanmycin P。初步体外抗菌活性,抗铜绿假单胞菌 MIC 〉32μg/ml,抗结核杆菌 MIC 〉32μg/ml。结论 Sansanmycin P 为全新结构 Sansanmycins 类似物,具有一定抗结核杆菌和铜绿假单胞菌活性。     

直接抗病毒药物类抗丙型肝炎病毒药物的黑框警告及预防

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus,HCV）是引起丙型肝炎的病原体,感染后极易慢性化并导致肝纤维化、肝硬化甚至肝癌。随着直接抗病毒药物（direct-acting antiviral agents,DAA）类抗HCV药物不断发展,临床上用其治疗后持续病毒学应答率逐渐提高,药品不良反应明显减少。但近年来,DAA类抗HCV药物在国外临床应用中出现了一些严重不良反应事件,因此美国食品药品管理局在这些药物的使用说明书中加入了黑框警告。国内今年已开始陆续上市了多个DAA类抗HCV药物,但尚未大规模应用。本文阐述了此类药物的黑框警告内容（包括引起严重皮肤反应、导致心动过缓、严重肝损伤和乙型肝炎病毒再激活）及其发生机制,并提出预防及解决措施,为我国临床合理用药提供参考。     

硒预防肿瘤及机制研究进展

硒是人体必需微量元素,具有抗肿瘤、抗氧化、解毒、免疫调节等多种功能。硒与肿瘤的发生密切相关,缺硒导致结直肠癌、前列腺癌、肺癌、食管癌、肝癌等发生率明显增加。硒在人体内与蛋白结合发挥作用,其基因多态性与肿瘤的发生和发展相关,可作为肿瘤的分子分型及预后的生物标志物。含硒化合物具有抑制肿瘤增殖、增强抗肿瘤药物药效的作用。本文针对硒预防肿瘤及其机制研究进展进行综述,旨在揭示精准补硒对改善健康和预防肿瘤的重要意义。     

小檗碱治疗代谢性疾病抗炎作用的研究进展

慢性非可控性炎症在代谢性疾病如糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和动脉粥样硬化的发生和发展过程中发挥关键作用。天然产物小檗碱对代谢性疾病有良好的改善作用并对其伴随的慢性炎症有明显的抑制作用。研究显示小檗碱主要通过调控AMP依赖的蛋白激酶（AMPK）、核转录因子-κB（NF-κB）和肠道菌群来发挥抗炎活性。对小檗碱抗炎作用的深入研究将为其应用于临床治疗代谢性疾病提供进一步科学依据。     

提高科研院所党政办公室管理能力的措施与思考

党政办公室是党委和行政领导的服务机构,在日常工作中紧紧围绕中心工作,努力提高管理能力,服务于 领导、服务于处室、服务于全所职工.中国医学科学院医药生物技术研究所通过加强党政办公室队伍建设、思想建设、制度建设和能力建设,逐步提高党政办公室人员的自身素质和专业化水平,最大限度地发挥综合管理作用.     

天麻粉水浸出物抑制油酸诱导的HL-7702细胞三酰甘油蓄积的实验研究

目的：研究天麻粉水浸出物抑制油酸(OA)诱导的HL-7702细胞三酰甘油(TG)蓄积的作用及相关细胞信号通路。方法以1 mmol/L的OA诱导细胞脂肪变性,同时加入不同浓度的天麻粉水浸出物共同孵育24 h后测定细胞内TG含量。在Western blot实验中,细胞以天麻粉水浸出物做相应处理后检测AMP活化蛋白激酶α(AMPKα)和乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的磷酸化水平。在使用compound C的实验中,细胞以10μmol/L的compound C预处理30 min,然后加入天麻粉水浸出物,共同孵育8 h后进行Western blot实验;或加入OA+天麻粉水浸出物,共同孵育24 h后测定细胞内TG含量。结果 OA孵育24 h后,HL-7702细胞内TG含量较对照细胞升高<(4.0±0.5)倍(P<0.01),天麻粉水浸出物使细胞内TG呈剂量依赖性降低。天麻粉水浸出物处理后能剂量和时间依赖性地激活HL-7702细胞的AMPK信号通路,表现为磷酸化AMPKα(p-AMPKα)和磷酸化ACC(p-ACC)的水平显著增加。 compound C预处理并与天麻粉水浸出物共同孵育后能完全阻断后者对AMPK通路的激活作用以及减少细胞内TG的药效。结论天麻粉水浸出物能显著抑制OA诱导的HL-7702细胞三酰甘油蓄积,此作用依赖于细胞内AMPK通路的激活。     

细胞衰老和肿瘤

细胞衰老和肿瘤之间存在十分密切的关系。细胞衰老是抑制肿瘤的机制，同时又能促进肿瘤的形成。正确认识他们的联系机制对于延缓衰老和治疗肿瘤具有重要的意义。