自身免疫性疾病患者CYP3A4、CYP2C8和CYP3A5基因多态性与羟氯喹不良反应/血药浓度的相关性研究

目的:研究自身免疫性疾病(AID)患者细胞色素P_(450)(CYP)酶的亚型CYP3A4、CYP2C8和CYP3A5的基因多态性与羟氯喹不良反应、血药浓度的相关性,为羟氯喹的临床个体化用药提供参考。方法:病例来自安徽医科大学第一附属医院风湿免疫科2017年7月-2018年8月收治的因长期(>6个月)服用羟氯喹(日剂量为200～400 mg)出现不良反应的77例AID患者,收集患者信息、血样和不良反应发生情况,按不良反应发生部位分为肝功能正常组和肝功能异常组、肾功能正常组和肾功能异常组、眼部正常组和眼部异常组,采用高效液相色谱法测定羟氯喹全血药物浓度,MassARRAY系统检测患者CYP3A4、CYP2C8和CYP3A5的基因型,通过χ~2检验分析不同基因型患者羟氯喹不良反应的发生差异,通过两独立样本t检验和单因素方差分析不同基因型患者羟氯喹血药浓度的差异。结果:CYP3A5 rs4646453位点在肾功能正常组与肾功能异常组的分布差异具有统计学意义(P<0.05),肾功能异常组患者中CC基因型较AA+AC基因型的发生率高;CYP2C8 rs10882526位点在肝功能正常组与肝功能异常组的分布差异具有统计学意义(P<0.05),肝功能异常组患者中等位基因G较等位基因A的发生率高,AG基因型较AA基因型的发生率高。77例AID患者CYP3A4、CYP2C8和CYP3A5的基因多态性与血药浓度无显著相关性。在亚组分析时,58例系统性红斑狼疮(SLE)患者中CYP2C8 rs10882521的GT、GG和TT基因型的平均血药浓度分别为514.1、735.3、785.9 ng/mL,其中GG和TT基因型明显高于GT基因型(P<0.05)。结论:AID患者携带CYP3A5 rs4646453 CC基因型服用羟氯喹肾功能异常的发生率更高,携带CYP2C8 rs10882526位点的等位基因G和AG基因型服用羟氯喹肝功能异常的发生率更高。SLE患者服用相同剂量羟氯喹,携带CYP2C8 rs10882521 GT基因型较其他基因型患者血药浓度低。     

瘦素和可溶性瘦素受体在类风湿关节炎中的变化及其与骨质疏松的关系研究

目的 探讨类风湿关节炎(RA)患者外周血瘦素(LEP)和可溶性瘦素受体(sLEP-R)水平的变化及其与RA患者的骨质疏松间的相关性.方法 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法测定64例RA患者和60名健康人外周血中LEP和sLEP-R水平,采用双能X线骨密度吸收仪测定骨密度,分析RA患者中LEP和sLEP-R水平的变化与RA患者骨密度、骨质疏松发生之间的相关性.结果 ①和健康对照组相比,RA组外周血LEP水平明显升高,sLEP-R水平明显降低(P<0.01).②RA患者各测定部位的骨密度均明显低于健康对照组(P<0.01),其骨质疏松发生率为35.9%,明显高于健康对照组中的15.0%(P<0.01).③RA患者外周血LEP水平与年龄呈正直线相关(P<0.01),与各测定部位骨密度呈负相关(P<0.05).RA患者外周血sLEP-R水平与年龄呈负相关(P<0.01),与各测定部位骨密度呈正相关(P<0.05).RA患者外周血LEP或sLEP-R水平与患者的临床及实验室指标间均无相关(P>0.05).④Logistic Regression多元回归法分析显示:外周血sLEP-R水平为RA患者中骨质疏松发生的独立的保护因素,OR=3.089,P=0.017,CI95%:0.017～7.108.结论 RA患者外周血LEP水平明显升高,sLEP-R水平明显降低,它们的变化与骨代谢状态的变化密切相关.外周sLEP-R水平为RA患者中骨质疏松发生的独立的保护因素.     

外周血护骨素和核因子κB受体活化因子配体水平在女性类风湿关节炎中的变化及其与骨质疏松的关系

目的探讨女性类风湿关节炎（RA）患者外周血核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）和护骨素（OPG）水平的变化及其与女性RA骨质疏松的相关性。方法采用ELISA法测定55例女性RA患者和53例正常女性外周血中RANKL和OPG水平,采用双能X线骨密度吸收仪测定骨密度。结果（1）和正常女性相比,女性RA患者RANKL水平明显升高,OPG水平明显降低（P〈0．001）。（2）女性RA组中骨质疏松发生率38．2％（21／55）明显高于正常女性组[11．3％（6／53）];这种改变不但体现在已绝经的女性RA患者和已绝经的正常女性,同样体现在未绝经的女性RA患者和未绝经的正常女性（Neck部位骨密度除外）。（3）女性RA患者OPG水平与骨密度呈正直线相关;RANKL与之相反（P〈0．05）。（4）Logistic分析显示：OPG／RANKL比值为女性RA患者中骨质疏松发生的保护因素（OR=0．027,P=0．014,95％CI：0．001～0．478）。结论女性RA患者外周血OPG水平、RANKL水平的变化与骨代谢状态的变化密切相关;外周血OPG／RANKL比为女性RA患者中骨质疏松发生的保护因素。     

白细胞介素-1F7基因单核苷酸多态性对强直性脊柱炎易感性与病情的影响

目的 探讨白细胞介素(IL)-1F7基因rs3811047位点单核苷酸多态性(SNP)对强直性脊柱炎(AS)易感性和临床表现型的影响.方法 收集AS患者158例和同期健康献血人群181名,采用连接酶检测反应(LDR-PCR)方法检测IL-1F7基因rs3811047位点SNP,分析其等位基因频率及基因型频率在AS和对照组中的分布,并比较不同基因型AS患者间临床表现型的差别.结果 AS患者和对照人群中rs3811047位点A等位基因频率(12.03%,17.68%)和G等位基因频率(87.97%,82.32%)的分布差异有统计学意义(x2=4.2204,P=0.0399);AA,AG,GG基因型频率在AS中分别为0,24.05%,75.95%,与对照组分布(2.76%,29.83%,67.41%)相比,差异亦有统计学意义(x2=6.2675,P=0.043).AG基因型的AS患者中人类白细胞抗原(HLA)-B27阳性率为70.27%(26/37),明显低于GG基因型AS中HLA-B27的阳性率94.23%(98/104),差异有统计学意义(x2=2.168,P=0.030);其红细胞沉降率和C反应蛋白水平明显亦低于GG基因型组(t=2.971,P=0.013;t=3.300,P=0.001).结论 安徽籍汉族人群AS易感性与IL-1F7基因rs3811047位点SNP有关,其基因型对AS的临床表现型有影响,携带A等位基因患者的炎症表现轻于不携带A等位基因的患者.     

类风湿关节炎患者血清巨噬细胞移动抑制因子白细胞介素-17及-23表达与合并动脉粥样硬化的相关性研究

目的 通过颈部彩色多普勒超声检测类风湿关节炎(RA)患者合并动脉粥样硬化情况,检测血清巨噬细胞移动抑制因子(MIF)及白细胞介素(IL)-17、IL-23水平,分析它们之间的相关性及在RA致动脉粥样硬化中的作用.方法 收集69例RA患者,根据颈部血管彩色多普勒超声结果,分为合并动脉粥样硬化组36例及无动脉粥样硬化组33例,并设64名健康者为健康对照组.采用酶联免疫吸附试 验(ELISA)法检测3组血清MIF、IL-17及IL-23水平.采用t检验、方差分析进行统计分析,相关性分析采用Pearson相关分析和Logistic回归分析.结果 合并动脉粥样硬化组MIF水平明显高于无动脉粥样硬化组及健康对照组(3组分别为15.2±1.7,13.8±2.2,8.0±2.9,P<0.05),且与颈动脉内膜中层厚度(IMT)值(r=0.271,P=0.036)、斑块大小(r=0.291,P=0.024)、IL-17(r=0.328,P=0.007)及IL-23(r=0.316,P=0.010)水平呈正相关;合并动脉粥样硬化组IL-17和IL-23水平高于健康对照组(2.8±2.0和2.0±0.8,449±174和341±113),但与无动脉粥样硬化组比较差异无统计学意义.Logistic回归分析显示RA患者MIF水平与动脉粥样硬化的发生呈正相关.结论 RA合并动脉粥样硬化患者血清MIF水平显著升高,且与IL-17、IL-23表达密切相关,血清MIF水平升高可作为RA患者发生动脉粥样硬化的预测指标.

Abstract：

objective To detect the serum macrophage migration inhibitory factor(MIF)and interlbukin (IL)-17,IL-23 levels in rheumatoid arthritis patients with atherosclerosis and to analyze the association between them and their role in the pathogenesis of atherosclerosis in rheumatoid arthritis patients.Methods Total of 69 patients with RA were divided into atherosclerosis group(AS group)and those without atherosclerosis group(NAS group)according to neck vascular ultrasonography.Sixty-four healthy controls(the control group)were also enrolled into this study.MIF and IL-17,IL-23 levels were determined bv ELISA assay.The t test of two independent-samples and One-way ANOVA were used to compare the levels of MIF.IL-17 and IL-23 in different groups of patients and healthy individuals.The correlation between diffrent paramenters was assesed by Pearson's coefficient of correlation and Logistic regression.Results The serum MIF level in the AS group was significantly higher than that in the NAS group and healthy controls(15.2±1.7,13.8±2.2,8.0±2.9,P<0.05),and there were significant correlations between the serum MIF concentration,carotid intima-media thickness(IMT)(r=0.271,P=0.036).the size of atherosclerotic plaques(r=0.291,P=0.024),the serum level of IL-17(r=0.328,P=0.007)and IL-23(r=0.316,p=0.010).The serum IL-17 and IL-23 level in the AS group was higher than healthy controls(2.8±2.0 vs 2.0±0.8,449±174 vs 341±113),while there were no significant differences between AS group and NAS group.The serum MIF level in RA patients was positively correlated with atherosclerosis according to Logistic regression analysis.Conclusion The serum MIF level in RA patients with AS is significantly higher than that in NAS group and healthy controls,and it may be related with the serum level of IL-17 and IL-23.The elevated serum MIF level may be a predictor for atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis.     

狼疮肠系膜血管炎30例临床分析

目的 通过分析狼疮肠系膜血管炎(LMV)患者的临床资料,提高对LMV的认识.方法 回顾性分析30例LMV住院患者的临床表现、实验室检查及治疗情况等.结果 (1)30例LMV患者中腹痛23例(76.7%),腹泻21例(70%),恶心和(或)呕吐20例(66.7%);(2)28例合并其他系统损害,以狼疮性肾炎(24例)、血液系统(18例)为多见;并发输尿管肾盂积水10例,假性肠梗阻8例;(3)24例患者病情处于活动期(系统性红斑狼疮疾病活动指数≥10);10例患者白细胞和(或)补体C3随病情进展呈进行性下降;(4)抗SSA、U1RNP抗体阳性率分别为55.6%(15/27)、51.9%(14/27);(5)14例腹部CT示肠管壁"靶形征"或肠系膜血管"栅栏征"样改变;(6)27例患者加大糖皮质激素剂量后症状迅速改善.结论 LMV临床表现以腹痛、腹泻、呕吐为主;LMV常与其他系统损害并存,多处于病情活动,为重症系统性红斑狼疮表现之一;白细胞或补体C3动态下降可能与LMV有关;抗SSA抗体、抗U1RNP抗体与LMV关系有待进一步研究;LMV对大剂量糖皮质激素治疗反应良好.     

瘦素和瘦素受体在类风湿性关节炎及其骨质疏松发病机制中的研究进展

瘦素是肥胖基因编码的蛋白产物,由脂肪细胞合成并分泌的细胞因子样蛋白质类激素,由167个氨基酸组成,分子量为16000,是1994年美国Howard Hughes医学研究所首次通过ob／ob小鼠基因定位克隆发现的一种ob基因表达产物。它能限制食物热量的摄入,增加能量消耗,控制机体的体质量,在炎症、免疫方面也有重要的作用。     

狼疮性肾炎病理分型与临床指标之间的关系

目的 探讨狼疮性肾炎(LN)不同病理类型、肾脏病理活动性指数(AI)、慢性指数(CI)和临床及实验室指标间的相关性。 方法 收集2011年2月-2014年3月在安徽医科大学第一附属医院住院并进行肾活检的96例LN患者病例资料,对LN患者的AI、CI及系统性红斑狼疮(SLE)疾病活动性积分(SLEDAI)进行评分,回顾性分析其病理特点与临床及实验室指标间的相关性。 结果 ①依据2003年ISN/RDS分型方案,96例LN患者中Ⅰ型0例(0.00%),Ⅱ型9例(9.38%),Ⅲ型9例(9.38%),Ⅳ型67例(69.79%),Ⅴ型11例(11.46%)。②不同病理类型的LN患者间AI、CI、SLEDAI是明显不同的,LSD检验结果显示Ⅳ型LN患者的AI评分均高于Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅴ型(P<0.001)。Ⅳ型LN患者的CI评分均高于Ⅱ型(P<0.05),Ⅳ型LN患者的SLEDAI评分高于Ⅱ型、Ⅲ型(P<0.05)。③随着LN患者SLEDAI的增高,肾脏病理AI分数逐渐增高,差异具有统计学意义(F=15.469,P<0.001)。不同SLEDAI组患者LN间的CI是没有差别的(F=0.442,P=0.724)。④Ⅳ型LN患者尿蛋白明显高于Ⅱ型、Ⅴ型LN患者(F=1.348,P=0.002;F=0.894,P=0.022);Ⅳ型LN患者的血尿酸高于Ⅱ型、Ⅴ型LN患者(F=98.396,P=0.011;F=72.063,P=0.040)。⑤相关性分析结果显示:LN病理上的AI和SLEDAI积分、尿蛋白、Upr24、ANA、ACL、抗C1q呈正直线相关(P<0.05),和补体C3、C4、HB呈负直线相关(P<0.05);而CI和尿蛋白呈正直线相关(P<0.05),和24 h尿尿酸呈负直线相关(P<0.05)。 结论 LN患者病理分型及AI、CI积分与临床指标密切相关,SLEDAI积分和补体C3可间接反映LN病理AI水平。      

BMI和SMI在类风湿关节炎继发骨质疏松中的临床研究

目的探讨类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者的体质量指数(body mass index,BMI)、脂肪质量指数(fat mass index,FMI)和骨骼肌质量指数(skeletal muscle mass index,SMI)与RA患者继发骨质疏松(osteoporosis,OP)的相关性。方法选择RA患者418例,同时选择同期健康体检的158名正常人作为对照组。采用双能X线骨密度仪测量研究对象股骨颈(Neck)、大转子(G.T)、总髋部(Hip)、腰椎1～4(L1、L2、L3、L4)部位的骨密度(bone mineral density,BMD)并参照OP诊断标准进行分级,采用直接节段多频率生物电阻抗测试法测定研究对象的骨骼肌含量、体脂肪、矿物质含量,并计算BMI、FMI和SMI。结果①RA患者各测定部位的BMD均明显低于正常对照组(P0.0001),其OP发生率(42.6%)明显高于对照组(13.9%)(χ~2=41.551,P0.0001)。②RA患者肌少症发生率(54.5%)明显高于对照组(9.0%)(χ~2=96.747,P0.0001)。③不同BMI组RA患者间各部位的BMD、SMI、FMI、矿物质含量、体脂百分比和骨骼肌含量是明显不同的(P0.0001),且随着BMI的增高,上述各指标均呈线性增高趋势(P0.0001)。④在BMI为消瘦的RA患者中,肌少症组中OP发生率与无肌少症组中相近(48.1%vs 45.5%,χ~2=0.027,P=0.870),在BMI为正常、超重或肥胖组中,肌少症组中OP发生率均明显高于无肌少症组(56.6%vs 33.0%,χ~2=12.238,P0.0001;52.6%vs 22.7%,χ~2=10.953,P=0.001)。在有或无肌少症的RA患者中,不同BMI组间RA患者OP发生率无明显差别(P=0.563、0.148)。⑤线性相关分析显示,SMI与各部位的BMD和BMI均呈正直线相关(P0.0001),而与体脂百分比呈负直线相关(P0.0001)。⑥多元Logistic回归分析显示,SMI(OR=0.696,P=0.001,95%CI:0.565～0.857)为RA患者发生OP的保护因素,年龄(OR=1.091,P0.0001,95%CI:1.065～1.117)和性别(OR=5.259,P0.0001,95%CI:2.543～10.876)均为RA患者发生OP的危险因素。结论 BMI、SMI和FMI均与RA患者OP的发生有关,但SMI是RA患者发生OP最重要的保护因素。     

FcγRⅡb基因多态性与常见风湿病发病相关性研究进展

FcγRⅡb属FcγR中的抑制性受体,编码基因位于染色体1 q23.多项研究认为其基因多态性与系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE),类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA),强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis,AS)等风湿免疫病相关.而在不同种族的人群中研究结果不同,但仍可以认为,FcγRⅡb基因多态性在某些人群的常见风湿免疫病发病过程中起重要作用.

Abstract：

IgG Fc receptor Ⅱ b ( FcγR Ⅱ b ) is an inhibitory Fc receptor expressed on B cells and myeloid cells, and its coding gene is located on Chromsome 1 q23. These receptors are very important for the regulation of body' s responses to infection. The reduced expression of function of these receptors may predispose to autoimmunity. The FcγR Ⅱ b gene polymorphisms affect the affinity with which FcRs interact with immunoglobulin molecules. Correlation of the FcγR Ⅱ b polymorphisma with susceptibility of common rheumatic diseases, such as Systemic Lupus Erythematosus ( SLE ) , Rheumatoid Arthritis ( RA ) ,Ankylosing Spondylitis (AS) , has been reported in various populations, but the results were inconsistent.