肺腺癌对一代EGFR-TKIs原发耐药的危险因素分析

目的:分析对一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)原发耐药的EGFR突变肺腺癌患者的临床特征,为预测肺腺癌患者是否对一代EGFR-TKIs原发耐药提供依据。方法:收集2014年01月至2019年04月于本院住院,一线使用一代EGFR-TKIs且随访时间超过6个月的EGFR敏感突变(19Del/21L858R)肺腺癌患者,根据疗效纳入原发性耐药组(NR=40)和敏感组(NS=237),比较两组患者的临床、影像特征及实验室指标之间的差异,分析对一代EGFR-TKIs原发耐药的危险因素。结果:EGFR敏感突变患者的原发性耐药发生率为14.4%。原发性耐药组与敏感组患者相比,二者在吸烟指数(P=0.004)及淋巴结转移(P=0.03)的差异有统计学意义。血清神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase,NSE)≥10.725 ng/mL、肿瘤直径≥3.55 cm的患者更易对一代EGFR-TKIs耐药(P<0.05),各因素AUC值分别为0.615、0.716。联合NSE+肿瘤直径两项指标时AUC为0.735(95%CI:0.665~0.804),联合NSE+肿瘤直径+吸烟指数三项指标时AUC为0.751(95%CI:0.679~0.822),均优于单项指标。多因素Logistics回归分析证实,血清NSE浓度、肿瘤直径及吸烟指数是预测EGFR敏感突变患者对一代EGFR-TKI原发耐药的独立影响因素(P<0.05)。结论:吸烟指数≥400、病灶直径≥3.55 cm、血清NSE浓度≥10.725 ng/mL的患者更易对一代EGFR-TKIs原发耐药。单因素对预测EGFR突变患者是否对一代EGFR-TKIs原发耐药准确性较低,综合上述三项指标预测效果更好。     

EGFR-TKIs联合贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌疗效及安全性的Meta分析

目的:系统评价第一代EGFR-TKIs联合贝伐珠单抗治疗不可切除局部晚期及转移性EGFR敏感突变非小细胞肺癌的疗效及安全性。方法:计算机检索Pubmed、Cochrane Library、EMbase、CBM、CKNI、万方数据库等数据库,检索时间为建库至2019年09月,按照严格的纳入和排除标准筛选文献和提取资料后,采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结果:最终纳入9篇文献,包括1 482名患者。这项研究终点是中位无进展生存期、客观缓解率、疾病控制率及安全性。Meta分析结果显示,第一代EGFR-TKIs联合贝伐珠单抗较EGFR-TKIs单药能有效改善不可切除局部晚期及转移性EGFR敏感突变非小细胞肺癌疾病控制率(disease control rate,DCR)［比值比（odds ratio,OR）=1.86,95%可信区间（confidence interval,CI）(1.40,2.46),P<0.000 1］、客观缓解率（objective response rate,ORR）［OR=1.90,95%CI(1.46,2.48),P<0.000 01］、中位无进展生存期（median progression free survival,mPFS）［风险比（hazard ratio,HR）=0.62,95%CI(0.54,0.71),P<0.000 01］,差异有统计学意义。安全性方面:Ⅲ级及以上不良反应,联合治疗组皮疹［OR=1.64,95%CI(1.20,2.24),P=0.002］、高血压［OR=6.50,95%CI(4.07,10.39),P<0.000 01］、蛋白尿［OR=9.87,95%CI(2.97,32.81),P=0.000 2］发生率高于EGFR-TKIs单药组,差异有统计学意义;腹泻［OR=1.09,95%CI(0.54,2.17),P=0.82］、出血事件［OR=1.74,95%CI(0.74,4.09),P=0.21］发生率差异无统计学意义。结论:在治疗不可切除局部晚期及转移性EGFR敏感突变非小细胞肺癌时,第一代EGFR-TKIs联合贝伐珠单抗与EGFR-TKIs单药相比能有效改善疾病控制率、客观缓解率及中位无进展生存期,不良反应主要有皮疹、高血压、蛋白尿,试验组发生率高于对照组,差异有统计学意义。     

晚期EGFR突变肺腺癌Ki-67表达与EGFR-TKIs治疗疗效的相关性北大核心

目的:分析晚期EGFR突变型肺腺癌(LADC)组织中Ki-67表达和其他临床病理特征与EGFR-TKIs客观疗效和生存预后的相关性。方法:回顾性分析2017年05月至2020年05月我院102例晚期EGFR突变型LADC中Ki-67表达情况与其他临床特征,所有患者均接受第一代EGFR-TKIs 6周后进行客观疗效评价,无进展生存期(progression-free survival,PFS)为主要研究终点。结果:Ki-67表达可较为准确地预测EGFR-TKIs的客观缓解率(object response rate,ORR)[AUC=0.7690(0.6705~0.8675),P<0.0001],Ki-67表达与EGFR-TKIs客观疗效呈负性相关(P=0.000),分期(P=0.170)、EGFR-TKIs(P=0.112)、ECOG PS(P=0.551)、EGFR突变(P=0.163)与ORR无明显相关。Ki-67高表达相对低表达,可显著缩短PFS(P<0.0001);单因素分析发现ECOG PS(HR 1.740,P=0.001)、EGFR突变(HR 1.656,P=0.023)、分期(HR 1.487,P=0.005)、Ki-67表达(HR 1.027,P=0.000)为影响PFS的相关因素;多因素分析发现,Ki-67表达(HR 1.040,P=0.000)为影响PFS的独立预后因素。结论:晚期EGFR突变型LADC组织中Ki-67高表达可降低EGFR-TKIs的ORR,缩短PFS,Ki-67表达在晚期EGFR突变LADC中的意义值得进一步探索。     

MDL-800, an allosteric activator of SIRT6, suppresses proliferation and enhances EGFR-TKIs therapy in non-small cell lung cancer

Sirtuin 6(SIRT6),a member of the sirtuin family,is a nicotinamide adenine dinucleotide(NAD+)-dependent deacetylase that is involved in various physiological and pathological processes.SIRT6 is generally downregulated and linked to tumorigenesis in non-small cell lung carcinoma(NSCLC),thus regarded as a promising therapeutic target of NSCLC.In this study,we investigated whether MDL-800,an allosteric activator of SIRT6,exerted antiproliferation effect against NSCLC cells in vitro and in vivo.We showed that MDL-800 increased SIRT6 deacetylase activity with an EC50 value of 11.0±0.3μM;MDL-800(10–50μM)induced dose-dependent deacetylation of histone H3 in 12 NSCLC cell lines.Treatment with MDL-800 dose dependently inhibited the proliferation of 12 NSCLC cell lines with IC50 values ranging from 21.5 to 34.5μM.The antiproliferation effect of MDL-800 was significantly diminished by SIRT6 knockout.Treatment with MDL-800 induced remarkable cell cycle arrest at the G0/G1 phase in NSCLC HCC827 and PC9 cells.Furthermore,MDL-800(25,50μM)enhanced the antiproliferation of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors(EGFR-TKIs)in osimertinib-resistant HCC827 and PC9 cells as well as in patient-derived primary tumor cells,and suppressed mitogen-activated protein kinase(MAPK)pathway.In HCC827 cell-derived xenograft nude mice,intraperitoneal administration of MDL-800(80 mg·kg^?1·d^?1,for 14 days)markedly suppressed the tumor growth,accompanied by enhanced SIRT6-dependent histone H3 deacetylation and decreased p-MEK and p-ERK in tumor tissues.Our results provide the pharmacological evidence for future clinical investigation of MDL-800 as a promising lead compound for NSCLC treatment alone or in combination with EGFR-TKIs.     

DC-CIK细胞联合EGFR-TKI治疗EGFR突变阳性进展期非小细胞肺癌的疗效

目的:通过回顾性病例分析,评估DC-CIK细胞联合EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)厄洛替尼或吉非替尼治疗EGFR突变阳性的进展期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的疗效和安全性.方法:所有人选的34例患者均确诊为EGFR突变阳性的进展期NSCLC,接受每日厄洛替尼150 mg或吉非替尼250 mg治疗,其中17例患者联合DC-CIK细胞治疗.分析比较DC-CIK细胞联合用药组与单药组的疗效,以及外周血CD3+、CD4+和CD8+T细胞亚群的变化.结果:联合用药组7例患者(41.2％)获得PR,8例患者(47.1％)获得SD,2例患者(11.8％)出现疾病进展,客观缓解率为41.2％,疾病控制率为88.2％;联合用药组患者腹泻发生率明显低于单药治疗组(P＜0.05).单药组患者外周血CD3+、CD4+、CD8+细胞比例较治疗前无明显改善(P＞0.05),EGFR-TKI联合DC-CIK组CD3+、CD4+T细胞比例较治疗前有所升高(P＜0.05)、CD8较治疗前有所下降(P＜0.05).结论:DC-CIK细胞联合厄洛替尼或吉非替尼治疗EGFR突变阳性的进展期NSCLC患者具有良好的疗效,联合用药组患者T细胞免疫状态明显改善且不良反应可以耐受.     

中医药联合CIK细胞及EGFR-TKIs治疗晚期非小细胞肺癌的研究展望

当今在综合医学治疗的背景下,随着生物免疫及分子靶向药物的深入研究,晚期非小细胞肺癌的临床疗效也取得了长足进步.但如何增强细胞免疫的杀伤肿瘤细胞作用的同时逆转分子靶向治疗的耐药及毒副反应,这是突破晚期肺癌免疫及靶向治疗瓶颈及进一步提高疗效亟待解决的问题.中医药在晚期肺癌的治疗中发挥着不可替代的作用并日益受到国内外肿瘤界的关注,本文从中医药、细胞因子诱导的杀伤细胞及表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂三者相互联合的角度,探讨晚期非小细胞肺癌新的治疗策略.     

EGFR-TKIs维持治疗晚期肺腺癌的临床效果

目的：探讨EGFR-TKIs维持治疗晚期肺腺癌的疗效。方法选取肺腺癌58例,按治疗方法不同,一线化疗后EGFR-TKIs维持治疗组32例,一线化疗后观察或最佳支持治疗组26例。维持治疗组距末次化疗21 d后,开始口服吉非替尼或厄洛替尼,每8周复查病灶,持续至疾病进展死亡或因不能耐受的不良反应而终止治疗。结果32例维持治疗组患者中,CR 0例,PR 9例,SD 15例,PD 8例,客观缓解率ORR（ CR＋PR）为28．1％,疾病控制率DCR （ CR＋PR＋SD）为75．0％。26例观察对照组患者中,CR 0例,PR 2例,SD 9例,PD 15例,客观缓解率ORR（CR＋PR）7．7％,疾病控制率DCR （CR＋PR＋SD）42．3％。维持治疗组与观察组比较,近期疗效ORR、DCR均有统计学差异（P＜0．05）。女性疗效高于男性。基因突变阳性有效率55．0％,未知组有效率16．7％,基因敏感突变组疗效显著高于未知组。结论EGFR-TKIs维持治疗晚期肺腺癌的疗效较好,值得临床推广。     

吉非替尼与化疗用于晚期非小细胞肺癌维持治疗疗效的临床观察

目的 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors,EGFR-TKIs)吉非替尼及细胞毒化疗药物如吉西他滨、培美曲塞均是晚期非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC)维持治疗的有效手段,为对比两类药物维持治疗的临床疗效,我们进行了本项研究.方法 回顾性分析接受吉非替尼、吉西他滨及培美曲塞维持治疗的65例晚期NSCLC,按照所接受的维持治疗方案种类分为吉非替尼维持治疗组和化疗维持治疗组,分析两组间疾病控制率、无进展生存(Progression-Free Survival,PFS)及总生存(Overall Survival,OS)的差异.结果 65例患者34例为吉非替尼维持治疗(10例已知为EGFR基因突变患者),31例为化疗维持治疗(21例为吉西他滨维持化疗,10例为培美曲塞维持化疗),两种维持治疗方案获得的疾病控制率(70.6％比64.5％,P=0.791)、PFS(6.4月比5.0月,P=0.110)、OS(16.3月比12.0月,P=0.327)比较差异无统计学意义.分层分析发现EGFR突变状态未知时,吉非替尼对比吉西他滨、培美曲塞维持治疗PFS(4.0月比4.0月比5.0月,P=0.462)、OS(14.4月比12.0月比12.2月,P=0.540)比较差异无统计学意义,然而吉非替尼维持治疗组EGFR突变阳性患者较突变状态未知患者PFS(11.2月比4.0月,P=0.001)、OS(31.9月比14.4月,P=0.02)显著延长,差异有统计学意义.结论 晚期NSCLC吉非替尼与化疗维持治疗疗效相似.吉非替尼维持治疗EGFR突变阳性患者较未知患者有明显获益,建议晚期NSCLC予吉非替尼维持治疗时常规行EGFR突变检测.     

第三代EGFR-TKIs耐药机制及第四代EGFR抑制剂研究进展

在高达50%的肺腺癌患者中检测到表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突变,表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs)的发展,已经彻底改变了肺癌的治疗。目前EGFR-TKIs已发展为三代。克服了第一/二代耐药的第三代EGFR-TKIs在患者存活方面显示出显著优势。然而,与其他靶向治疗一样,新的EGFR突变以及其他耐药机制在治疗后迅速出现,对旨在克服这种化学耐药性的癌症治疗构成了巨大的障碍。在本篇综述中,我们总结了对第三代EGFR抑制剂耐药的分子机制以及正在进行的解决和克服这种化学抗性的努力。并且还讨论了第四代EGFR-TKIs的现状,这些抑制剂在克服对第三代EGFR-TKIs的耐药性方面具有重要价值,在临床中似乎有更大的治疗效益。