固相合成抗凝血药比伐卢定及合成条件的优化

目的:研究使用Wang树脂与Fmoc保护策略固相合成抗凝血药比伐卢定(bivalirudin)的实验方法?方法:比伐卢定的合成经过了逐步偶联?TFA裂解?脱保护?HPLC纯化等一系列步骤?为了优化反应条件,选择了不同氨基酸取代度的树脂(0.29?0.48?0.59 mmol/g)和不同的缩合试剂(HBTU?DCC?HATU)进行试验?结果:成功得到了纯度为98%的比伐卢定?活性测定表明,不同方法合成的比伐卢定均具有与标准样品相当的抗凝活性,并且显示:①氨基酸取代度为0.3~0.4 mmol/g的Wang树脂可以得到产率及纯度均较高的产品,取代度太大(>0.5 mmol/g)得到的产品副产物多?纯度低;②用HBTU/HOBt为缩合试剂具有操作方便?成本经济?合成效率高等优点?根据以上实验结果选择优化条件,用5 g Wang树脂合成克级单位的比伐卢定,得到的粗品产率可达84%,纯度可达68%以上?结论:通过固相合成的方法,考察了不同氨基酸取代度?不同缩合试剂及规模大小对合成比伐卢定的产率?纯度及活性的影响,对比伐卢定的大量合成具有一定的指导作用?