肿瘤放射增敏药物的研究进展

放射治疗是临床肿瘤治疗的重要手段之一.肿瘤细胞的放射敏感性是影响肿瘤放疗疗效的关键因素.放射增敏药物能够增强机体的放射敏感性,通过提高肿瘤细胞的放射敏感性达到降低照射剂量、提高放疗疗效、降低正常组织损伤的目的.现有的放射增敏药物主要分为细胞毒类药物、靶向药物以及中药制剂3大类.该文将对肿瘤放射增敏药物的作用机制、现状及相关研究进展进行综述.     

放射增敏剂在肿瘤治疗中的应用

放射治疗是治疗恶性肿瘤的重要手段之一。临床上常因正常组织耐受剂量的限制而不能给予肿瘤足够的照射剂量,而造成治疗失败,因此,如何提高肿瘤对射线的敏感性是临床肿瘤放疗面临的突出问题。放射增敏剂作为一种增强肿瘤放疗敏感性、提高放疗疗效的药物,通过增加辐射诱导的氧自由基及DNA损伤、调控放疗关键分子靶点以达到放射增敏目的。本文结合放射增敏剂在放射治疗中的应用,概述了放射增敏剂的发展现状及相关领域的研究进展,并对多种放射增敏剂的作用机制进行了简要综述,以期为进一步研究放射增敏调控的分子机制、促进放射增敏剂的研发,以及设计新的策略改善放射治疗结果提供帮助。     

肿瘤放射治疗的化学增敏

利用一些化学药物提高肿瘤细胞对放射线的敏感性,使其易于用放射线消灭,却不使正常组织产生药物的毒性或出现敏感性的相应提高,这些措施即放射增敏(Radios-ensitization),所用药物称增敏剂(Rad-iosenitsizers)。它始于1954年,Langendeiff 等首先报导,在照射白鼠时,先给予碘醋酸,可提高其致死效应。近10年来,对放射增敏的研究较多,但     

环氧化酶-2抑制剂的放射增敏作用及研究进展

COX-2与肿瘤关系密切,有希望成为现代肿瘤治疗的一个分子靶标.在临床前期研究中显示,选择性COX-2抑制剂具有增强体内肿瘤的放射反应及离体肿瘤细胞的放射敏感性的作用,就COX-2抑制剂与肿瘤放射增敏的关系的研究进展进行综述.     

环氧化酶-2抑制剂的放射增敏作用及研究进展

COX-2与肿瘤关系密切,有希望成为现代肿瘤治疗的一个分子靶标.在临床前期研究中显示,选择性COX-2抑制剂具有增强体内肿瘤的放射反应及离体肿瘤细胞的放射敏感性的作用,就COX-2抑制剂与肿瘤放射增敏的关系的研究进展进行综述.     

靶向放射增敏剂的研究进展

放射增敏剂研究的先驱者Adamst[1]对放射增敏剂按照作用机制进行了分类.其中亲电子放射增敏剂由于对多种肿瘤细胞的体外增敏作用较强而受到广泛关注,其中效果较好的药物是眯嗦硝唑(misonidazo,MISO)但临床试验表明,该药物合并常规放疗无明显增敏效果,主要原因是肿瘤组织药物浓度低,不能产生明显的增敏效果,又因其不良反应较大,影响患者接受更大剂量来提高增敏效果[2].     

靶向放射增敏剂的研究进展

放射增敏剂研究的先驱者Adamst[1]对放射增敏剂按照作用机制进行了分类.其中亲电子放射增敏剂由于对多种肿瘤细胞的体外增敏作用较强而受到广泛关注,其中效果较好的药物是眯嗦硝唑(misonidazo,MISO)但临床试验表明,该药物合并常规放疗无明显增敏效果,主要原因是肿瘤组织药物浓度低,不能产生明显的增敏效果,又因其不良反应较大,影响患者接受更大剂量来提高增敏效果[2].     

一氧化氮放射增敏作用的研究进展

一氧化氮（NO）对细菌和肿瘤细胞的放射增敏作用的研究在20世纪50年代就已经开始。近年来NO在肿瘤治疗中的辐射增敏作用及对P53蛋白的调控作用等已经成为放射生物学的热门研究课题。笔者就这一方面的进展做一综述。     

化学药物对辐射反应的修饰作用——问题与前景

一、背景在化学药物对辐射反应的修饰作用的研究中,着重点总是主要针对但不是唯一针对着放射增敏药物或放射防护药物在放疗中的利用问题。在放射增敏剂领域中,有关放射增敏机制所作的大量工作总是会导致一大群化合物的发现,而这些化合物对处于低氧条件下的细胞明显表示出各种不同的增敏效应,但对处于富氧条件下的细胞却没有作用。对氧效应的普遍性的放射生物学研究以及许多种具有“放射抗性”肿瘤的     

靶向PARP-1调控肿瘤细胞放射敏感性的研究进展

放疗是晚期肿瘤的主要治疗手段,然而,由于肿瘤耐受和抵抗的出现,其治疗效果不佳。因此,纠正肿瘤放疗抵抗或提高其放疗敏感性成为迫切需要解决的问题。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）1是一种功能丰富的核蛋白,鉴于其在染色质结构调节和DNA损伤修复等细胞过程中的重要作用,PARP-1被认为是最具有潜力的一种放射增敏靶点。笔者就靶向PARP-1调控肿瘤细胞放射敏感性的研究进展作一综述。     

新型辐射增敏药RRx-001

辐射增敏药可提高射线对肿瘤细胞,尤其是乏氧细胞的杀伤率,增强放疗效果,且其对有氧正常组织危害小,使用方便,因而有望成为放疗中的重要辅助药物。新型二硝基氮杂环丁烷辐射增敏药RRx-001源自航空产业。作为一氧化氮的供体分子,RRx-001可透过红细胞膜,与血红蛋白的β半胱氨酸93结合,并在乏氧环境中大量释放一氧化氮,从而提高乏氧细胞对照射的敏感度。临床实验显示RRx-001具有良好的安全性和耐受性。目前其对胆管癌、结直肠癌等肿瘤的治疗正在进行临床Ⅱ期实验。     

拓扑异构酶抑制剂放射增敏作用研究进展

拓扑异构酶抑制剂作为抗肿瘤化疗药物应用于临床,其放射增敏作用逐渐被人们所认识,成为放疗增敏剂中的重要一类。目前更多的拓扑异构酶抑制剂衍生物正处于基础研究及临床试验阶段,多项研究显示可能成为潜在理想的放射增敏剂,但其临床应用的理化性质、毒性作用及增敏效果仍需进一步深入研究。     

放射增敏剂研究概况

肿瘤乏氧是导致放疗失败的一个重要原因,放射增敏剂由于能提高乏氧细胞对射线的敏感性而受到广泛重视。目前,放射增敏剂的研究包括传统硝基咪唑类化合物、乏氧细胞毒性物、一氧化氮供体、血红蛋白别构效应物和金属卟啉等,它们通过不同作用机制改善组织氧合状态或选择性杀死乏氧细胞,从而提高细胞对射线敏感性。由于肿瘤微环境极其复杂,尽管已合成了大量不同类型的化合物,但尚未发现真正能适用于临床的药物。     

The Influence of Oxygen on the Induction of Radiation Damage in DNA in Mammalian Cells after Sensitization by Intracellular Glutathione Depletion

Summary

Treatment of mammalian cells with buthionine sulphoximine (BSO) or diethyl maleate (DEM) results in a decrease in the intracellular GSH (glutathione) and non-protein-bound SH (NPSH) levels. The effect of depletion of GSH and NPSH on radiosensitivity was studied in relation to the concentration of oxygen during irradiation. Single- and double-strand breaks (ssb and dsb) and cell killing were used as criteria for radiation damage. Under aerobic conditions, BSO and DEM treatment gave a small sensitization of 10–20 per cent for the three types of radiation damage. Also under severely hypoxic conditions (0·01 μm oxygen in the medium) the sensitizing effect of both compounds on the induction of ssb and dsb and on cell killing was small (0–30 per cent). At somewhat higher concentrations of oxygen (0·5–10 μm) however, the sensitization amounted to about 90 per cent for the induction of ssb and dsb and about 50 per cent for cell killing. These results strengthen the widely accepted idea that intracellular SH-compounds compete with oxygen and other electron-affinic radiosensitizers with respect to reaction with radiation-induced damage, thus preventing the fixation of DNA damages by oxygen. These results imply that the extent to which SH-compounds affect the radiosensitivity of cells in vivo depends strongly on the local concentration of oxygen.     

RNA m6A甲基化修饰在肿瘤放疗和辐射损伤修复中的关键作用

N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine, m6A)是真核信使RNA (mRNA)中最丰富的表观遗传学修饰。m6A甲基化修饰的发生由m6A甲基转移酶(Writers)催化;通过去甲基化酶(Erasers)去除;此外, m6A甲基化修饰被甲基化识别酶(Readers)识别。m6A甲基化修饰可调节RNA的剪接、翻译和稳定性。m6A甲基化修饰参与细胞活动中多种重要功能基因的生物学调控, 重要的是, m6A水平异常变化可影响肿瘤的发生、发展、转移以及复发等过程。电离辐射对m6A水平及m6A甲基化修饰相关酶的水平产生影响。在肿瘤放射治疗过程中, m6A修饰通过影响DNA损伤、肿瘤细胞辐射敏感性等, 进而影响放射治疗疗效。此外, 电离辐射影响m6A甲基化水平, 进而调控辐射损伤修复等过程。本文就RNA的m6A甲基化修饰在肿瘤放疗和辐射损伤修复中作用机制的研究进展进行综述, 旨在为临床肿瘤放射增敏剂及放射防护剂的研发提供新的思路。     

PI3K/Akt与胶质瘤辐射抗性

恶性脑胶质瘤的术后治疗是患者预后生存期延长的关键,如何提高肿瘤组织的辐射敏感性,增强正常组织的辐射抗性是当前肿瘤放射生物学及临床放疗研究的热点。研究资料表明,PI3K/Akt抗细胞凋亡通路的激活提高了部分细胞的辐射抗性,特别在表皮细胞受紫外线照射的研究中提示,辐射产生的活性氧可能是该通路激活的原因之一;电离辐射可能诱导相关的细胞因子通过激活PI3K/Akt通路介导胶质瘤细胞的辐射抗性;PI3K及其相关酶可能通过DNA修复途径发挥抗辐射作用。PI3K/Akt通路的研究可为放射治疗胶质瘤提供新型的增敏药。     

Hippo信号通路的调控机制及其在肿瘤细胞辐射效应中作用的研究进展

Hippo信号通路是以激酶级联反应为核心的进化保守的信号通路,在调控哺乳动物的器官大小、组织稳态、组织再生、伤口愈合和肿瘤发生中起着关键作用。Hippo信号通路受到细胞密度变化、外部机械压力和（或）其他内在和外在信号的刺激,使核心复合物控制转录共激活因子Yes相关蛋白（YAP）和转录共激活因子 PDZ 结合基序蛋白移位到细胞核内,从而调控各种生物学效应。另外,YAP作为Hippo信号通路的主要效应分子,在许多肿瘤中异常表达,与肿瘤的发生和发展密切相关,包括肿瘤细胞增殖及凋亡、肿瘤转移和耐药等。Hippo信号通路对肿瘤细胞辐射效应的影响主要体现在YAP对肿瘤细胞辐射敏感性和辐射抗性的影响上。笔者就调控Hippo信号通路的分子类型、Hippo信号通路对肿瘤的调控作用及其对肿瘤细胞辐射效应的影响进行了综述,旨在为肿瘤治疗及放射增敏剂的研发提供新的思路。