多巴胺受体激动剂、拮抗剂在药物成瘾中的应用基础研究进展

药物成瘾是一种由成瘾性药物与大脑奖赏系统相互作用而产生的慢性、复发性脑疾病.多巴胺受体在药物成瘾中发挥着重要作用,且近年来应用多巴胺受体激动剂、拮抗剂来研究多巴胺受体在药物成瘾中的作用取得了重要进展.本文对多巴胺受体各亚型的激动剂、拮抗剂在药物成瘾中的应用和现有研究存在的问题及发展趋势进行综述,旨在为与多巴胺有关的神经...     

多巴胺受体在药物成瘾中的作用

药物成瘾是一种慢性、易复发性脑病,主要表现为强迫性觅药,中断给药后产生戒断综合征。目前认为药物成瘾与腹侧背盖区(ventral tegmental area,VTA)和伏隔核(nucleus accumbens,NAc)多巴胺神经系统功能和结构的适应性改变密切相关。成瘾药物是通过抑制多巴胺重吸收或促进多巴胺的释放增加突触间隙多巴胺的浓度,高于生理水平的多巴胺作用于相应多巴胺受体,产生神经适应性和成瘾行为[1]。另一方面,多巴胺受体也是多种药物作用的靶点,药物通过对其进行拮抗或激动来发挥作用。分子生物学研究也揭示,编码多种多巴胺受体的基因表现为多态性,这种…     

多巴胺D_3受体在中枢神经兴奋剂成瘾中的作用

中枢神经兴奋剂成瘾是一种慢性、易复发性脑疾病 ,主要表现为强迫性觅药、摄药行为和强烈的渴求心理［１］。研究表明 ,从腹侧被盖区投射到伏核、大脑额叶皮层、嗅结节、杏仁核的中脑边缘多巴胺系统的形态和功能改变是产生中枢神经兴奋剂成瘾的重要神经基础。中枢神经兴奋剂通过抑制多巴胺重吸收或促进多巴胺释放增加突触间隙多巴胺浓度 ,高于生理水平的多巴胺作用于相应的多巴胺受体 ,从而产生神经适应性和成瘾行为 ［２］。中脑边缘系统中的伏核壳区多巴胺释放增加是成瘾药物产生欣快和奖赏效应的关键位点［３ -５］。药物的强化 (奖赏 )…     

多巴胺受体和多巴胺能药物

近两年来,有关多巴胺(DA)激动剂、拮抗剂及其受体的研究进展很快。这一领域内的药理、化学及临床应用的综述已有发表。其中DA受体亚型及特异性作用于这些受体之药物的研究和研制成果尤为丰硕。本文将在作用于专一受体亚型药物的基础上,综述DA受体与多巴胺能药物这一领域内的最新进展。     

外侧纹状体以及相关的内侧前额叶-外侧纹状体神经环路特异性地参与大鼠海洛因觅药动机行为的建立

成瘾的产生是由于初次用药带来的欣快感,使成瘾患者难以控制用药物的冲动,对成瘾性药物形成强烈的用药渴望,从而形成再次觅药和用药的动机。因此为了研究早期用药引起的觅药动机行为,我们选用经典的跑道式自身给药模型(Runway模型),以大鼠为研究对象,模拟人类觅药用药的过程,探讨在觅药动机行为的建立过程中,相关的神经环路与奖赏环路的偶联机制。研究发现:(1)无论是药物奖赏还是自然奖赏,跑道模型可以体现动物对奖赏物的觅求动机强度。通过训练动物跑至通道终点获得成瘾药物(heroin,120μg.kg-1)或者食物(milk tablets),经过连续15 d的训练,大鼠表现出对奖赏物的明显渴求,跑动速度随着训练天数的增加明显变快,表明动物觅求动机强度随着训练次数的增加而增强。(2)以早期基因Arc作为突触可塑性(激活)的标记物,发现外侧纹状体(LStr)只在heroin觅药行为训练前期(第1天和第7天)被特异性激活,而食物奖赏训练不会引起LStr的激活。毁损双侧LStr的多巴胺能神经元可以抑制动物对heroin的渴求,表明LStr特异性地参与heroin诱导的觅药动机行为的建立。(3)利用切断神经环路的方法(disconnection procedure),分别毁损大脑一侧的mPFC,以及毁损对侧脑区LStr的多巴胺能神经元明显抑制了动物对heroin的渴求。但是切断mPFC-LStr神经环路,却不影响食物奖赏行为,表明mPFC-LStr神经环路特异性地参与觅药动机行为的建立。通过自身给药模型的累进比率程序(PR procedure),进一步证实mPFC-LStr环路参与heroin觅药动机行为的建立。研究进一步发现觅药行为产生的分子机制与mPFC-LStr环路中多巴胺受体系统的紊乱相关。Heroin觅药训练导致多巴胺受体在mPFC的表达水平下降,在LStr的表达上调,在MStr的表达不变。综上,LStr及其相关神经环路mPFC-LStr环路特异性地参与了heroin觅药动机行为的建立。环路中多巴胺受体系统的紊乱,可能是导致强迫性觅药行为发生的重要机制之一。     

苯丙胺类依赖的药物治疗现状和展望

苯丙胺类药物是国内第二大成瘾性药物,苯丙胺类依赖是一个重要的公共健康问题,但至今尚未发现有效的治疗药物。本文首先介绍了苯丙胺类依赖形成的多巴胺和非多巴胺机制,并对多巴胺转运体抑制剂、多巴胺受体部分激动剂及拮抗剂、谷氨酸受体拮抗剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、γ-氨基丁酸受体激动剂、5-羟色胺转运体抑制剂以及阿片受体拮抗剂等已用于苯丙胺类依赖治疗实践的药物进行了系统综述,并展望了苯丙胺类依赖治疗药物的研究方向。     

多巴胺D3受体在中枢神经兴奋剂成瘾中的作用

中枢神经兴奋剂成瘾是一种慢性、易复发性脑疾病,主要表现为强迫性觅药、摄药行为和强烈的渴求心理[1].研究表明,从腹侧被盖区投射到伏核、大脑额叶皮层、嗅结节、杏仁核的中脑边缘多巴胺系统的形态和功能改变是产生中枢神经兴奋剂成瘾的重要神经基础.中枢神经兴奋剂通过抑制多巴胺重吸收或促进多巴胺释放增加突触间隙多巴胺浓度,高于生理水平的多巴胺作用于相应的多巴胺受体,从而产生神经适应性和成瘾行为[2].中脑边缘系统中的伏核壳区多巴胺释放增加是成瘾药物产生欣快和奖赏效应的关键位点[3-5].     

应激对机体药物成瘾行为的影响和机制研究

目前已有许多研究发现慢性应激可促进机体对可卡因、吗啡等传统成瘾药物的敏感性,并对其机制进行了深入研究。在体内,应激主要通过两条途径发挥作用,分别为下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-pituitary-adrenal axis,HPA)和交感神经系统,此处着重讨论HPA轴功能变化对机体成瘾行为的影响以及其中可能性机制。慢性应激可使HPA轴异常激活导致体内糖皮质激素(glucocorticoid,GC)水平显著增高,中脑边缘系统多巴胺通路是成瘾药物产生奖赏行为的最终通路,主要包括腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)和伏隔核(nucleus accumbens,NAc),GC最终通过激活这一系统使NAc脑区中多巴胺大量释放而促进成瘾行为。此外,慢性应激对机体药物成瘾易感性有作用时间窗,断奶前或者青春期等给予慢性应激处理可增加成年后成瘾易感性或成瘾发生率。     

促胃肠动力药物探析

促胃肠动力药物是目前国内外治疗FD研究较多、运用较广泛的一类药,也是目前治疗功能性消化不良的主要药物,主要包括多巴胺受体拮抗剂、外周多巴胺受体拮抗剂、节前神经元5羟-色胺受体（5-HT）、兴奋剂及具有多巴胺D2受体拮抗剂和抑制乙酰胆碱酯酶活性双重作用的新型促胃肠动力药物。本文主要介绍其中的几类促胃肠动力药物。     

多巴胺受体拮抗剂对缺氧诱导的大鼠脑Ca~(2 )-钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ活性抑制的保护作用(英文)

目的:研究多巴胺受体拮抗剂对缺氧诱导的大鼠海马、纹状体脑片Ca~(2 )-钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(CCDPK Ⅱ)活性抑制的影响。方法:采用大鼠海马、纹状体脑片体外缺氧模型(置于95％N_2 5％CO_2),以~(32)P-掺入法测定CCDPK Ⅱ的活性。结果:缺氧30min,大鼠海马、纹状体脑片CCDPK Ⅱ活性分别降低为对照的29.2％和27.0％。Sch-23390(特异性D_1-样多巴胺受体拮抗剂)和多潘立酮(特异性D_2-样多巴胺受体拮抗剂)对缺氧所诱导的酶活性抑制均可导致浓度依赖的保护作用。CCDPK Ⅱ活性最大可恢复至对照的60％左右。结论:多巴胺在缺氧诱导的大鼠海马、纹状体CCDPK Ⅱ活性抑制中有重要作用,其作用机制与D_1样和D_2样受体有关。     

抗阿片成瘾药物研究历史与现状

阿片成瘾是一种慢性复发性脑疾病,临床症状包括躯体依赖、稽延症状、精神依赖和复吸, 治疗的关键是防复吸。防复吸药物的研究包括以阿片受体和非阿片受体为靶标的药物。代表性药物分别为阿片受体激动剂美沙酮和受体阻断剂纳屈酮,新型阿片受体配体噻吩诺啡能够完全阻断吗啡等阿片类药物引起的躯体和精神依赖,防止阿片复吸。研究表明,参与调节阿片精神依赖和复吸的非阿片受体作用系统包括多巴胺受体、兴奋性氨基酸受体、γ-氨基丁酸受体、乙酰胆碱受体、5-HT受体、CB1受体和神经营养因子受体等。多巴胺D3受体阻断剂Y-QA14自身无致成瘾性,同时具有抗可卡因和海洛因成瘾及防复吸的作用。咪唑啉Ⅰ型受体激动剂胍丁胺具有抗阿片躯体和精神依赖、缓解稽延症状和防复吸的作用,机制与激活咪唑啉Ⅰ型受体后减轻阿片受体、多巴胺系统和谷氨酸系统的代偿性适应用关。本文将就阿片、阿片成瘾生物学基础、防阿片复吸药物研发展、作用机制、历史、现状和发展趋势加以综述。     

中枢神经系统ERK信号通路在药物成瘾中的作用机制研究进展

药物成瘾是一种慢性复发性脑病。反复的药物暴露可引起脑环路产生神经适应性变化,导致强迫性觅药行为以及复吸。有许多研究发现,生物体内细胞间的信号转导级联放大通路介导的中枢神经系统奖赏环路的重塑,以及成瘾相关的学习和记忆的神经可塑性改变是药物成瘾的重要分子机制。研究表明细胞外调节激酶(extracellular signal-regulatedkinase,ERK)与药物成瘾引起的神经适应性、奖赏效应和觅药行为的复吸直接相关。因此,该文就ERK在药物成瘾中的作用机制做系统的综述。药物成瘾中ERK信号通路作用机制的研究将为深入理解药物成瘾的分子调控机制提供重要的理论基础,并为临床药物成瘾和复吸的治疗提供新的分子靶标和新的策略。     

多巴胺受体与药物成瘾的研究进展

人类表现出的过度依赖某种药物且自身不能控制其对药物的摄取与寻觅的行为，即“药物成瘾”（drug addiction）。药物成瘾过程通常伴随着一系列脑机能的改变，脑内的多巴胺（DA）、阿片肽、γ-氨基丁酸能等系统都与药物成瘾有密切联系。中脑边缘多巴胺系统则是目前公认的与成瘾有关的最重要的脑区，多巴胺是奖赏机制的主要递质。人吸食某种成瘾物质后，大脑就会释放出大量的多巴胺。     

氟哌利多影响DA对吗啡成瘾大鼠痛觉的调制

目的观察多巴胺(dopamine,DA)及其DA受体拮抗剂氟哌利多对急性吗啡成瘾大鼠尾核中痛兴奋神经元(PEN)电活动的影响。方法腹腔注射递增剂量的盐酸吗啡使Wistar大鼠形成吗啡依赖。实验以电脉冲刺激大鼠坐骨神经作为伤害性痛刺激,用玻璃微电极记录尾核中PEN的放电变化。结果DA可使吗啡成瘾大鼠PEN的兴奋性降低。氟哌利多可以逆转DA对吗啡成瘾大鼠PEN的作用。结论DA对吗啡成瘾大鼠尾核中PEN有抑制作用。这种作用可以被DA受体拮抗剂阻断。     

姜辣素在2种呕吐动物模型中止呕作用机制的探讨

目的开发姜的止呕制剂,弥补临床上5-羟色胺Ⅲ亚型受体(5-hydroxytryptamine-3 receptor,5-HT3)及神经激肽Ⅰ亚型受体(neurokinin-1 receptor,NK1)拮抗剂靶点单一、价格昂贵、毒性及不良反应大等缺点。方法用特异性5-HT3受体激动剂1-phenylbiguanide hydrochloride(PBG)和多巴胺受体激动剂阿朴吗啡(apomorphine)建立新型水貂呕吐模型和经典大鼠异嗜模型,观察姜辣素对水貂呕吐行为和大鼠异嗜高岭土行为的抑制作用。结果姜辣素对水貂呕吐行为和大鼠异嗜高岭土行为均表现出显著的抑制作用(P<0.05),并呈现一定的量效关系。结论姜辣素有止呕作用,其止呕机制可能涉及到5-羟色胺和多巴胺受体系统;姜辣素在研究天然多靶点新型止呕药方面具有潜在的应用价值。     

药物依赖过程中多巴胺受体的作用及其研究进展

<正> 大多数的成瘾药物与脑内多巴胺系统的活动性改变密切相关,而且中脑边缘多巴胺系统(meolimbicdopamine system,MLDS)是公认的与成瘾有关的最重要的脑区。在急性给药情况下,成瘾药物一般都能     

帕金森病的常用药物治疗进展

帕金森病是一种常见的进行性的神经变性疾病,主要病变部位在黑质纹状体多巴胺通路上。对帕金森的治疗应从补充多巴胺或降低乙酰胆碱的作用着手。本文综述了帕金森病治疗常用药物的药理和临床应用。主要包括以下几类药物:增加突触多巴胺浓度的药物,多巴胺受体激动剂,中枢性抗胆碱药,谷氨酸受体拮抗剂(NMAD受体拮抗剂),腺苷酸A2α阻滞剂。     

多巴胺D3受体激动剂和拮抗剂减弱甲基苯丙胺诱导的行为敏化

目的 通过研究多巴胺D3受体(dopamine D3 receptor, D3R)激动剂ML417和拮抗剂GSK598809对甲基苯丙胺(methamphetamine, METH)诱导的小鼠行为敏化的影响，探讨D3R在METH成瘾中的调控作用。方法 以D3R基因敲除(D3R-/-)小鼠以及具有相同遗传背景的野生型(WT)小鼠为研究对象，采用行为敏化模型，观测D3R激动剂ML417和拮抗剂GSK598809对METH诱导的行为敏化的影响。结果 D3R激动剂ML417(1 mg/kg, ip)和拮抗剂GSK598809(5 mg/kg、10 mg/kg, ip)均可减弱METH(2 mg/kg, ip)诱导的WT小鼠行为敏化(P<0.05),但在对照组D3R-/-小鼠中并无此作用。结论 D3R激动剂ML417和拮抗剂GSK598809均可通过单一激动或拮抗D3R的方式，减弱METH诱导的WT小鼠行为敏化，D3R可能成为治疗METH成瘾的一个靶点。     

食欲素受体拮抗剂的研究进展

食欲素(orexin)是下丘脑外侧orexin神经元合成和分泌的神经肽,包括orexin-A和orexin-B.Orexin受体是G蛋白耦联受体,有两种亚型:OX1R和OX2R.近年来,食欲素受体及其拮抗剂的研究越来越受到重视,已发现食欲素受体拮抗剂对失眠、肥胖、抑郁症、药物成瘾等疾病具有治疗作用,为人类寻找上述疾病的治疗提供了新的思路.目前,食欲素受体拮抗剂,尤其是双重食欲素受体拮抗剂(DORAs)用来治疗失眠成为研究的热点,已有1个上市药品Suvorexant及处于临床Ⅲ或Ⅱ期研究的药物,发展前景广阔.本文对食欲素受体拮抗剂的研究进展进行综述,以期对该类药物的研究开发和使用有所帮助.     

多巴胺各受体亚型的配体研究进展

多巴胺在中枢神经系统中是一个非常重要的神经递质。在病理生理学上,大脑多巴胺系统涉及多种神经性疾病,包括:帕金森综合症、精神分裂症、躁狂症、抑郁症、毒品成瘾和饮食混乱等。它的作用主要是通过多巴胺受体的五个亚型(D1～D5)进行调节的。药物化学和神经药理学上对多巴胺D1受体和D2受体的研究已经取得了很大的进展,开发出了一系列具有D1、D2受体选择性的配体及药物;然而开发新型的D3、D4、D5受体选择性配体及药物仍然是一个很大的挑战。本文主要讨论多巴胺受体5种亚型的配体研究进展。