基因治疗用腺相关病毒载体的剂量效应与剂量控制(英文)

人类基因治疗需要在靶细胞适时、适量、安全的产生具有疗效的药物,这些正好是定量药理学的研究范畴。重组腺相关病毒载体(rAAV)具有的各种特性以及近来在规模化制备方面取得的进展使其逐渐成为基因治疗的理想载体。超过60项以AAV为载体的基因治疗已经完成或正在展开。其中,rAAV载体的剂量与基因表达效率以及临床疗效之间的关系是研究者关注的焦点之一。多数研究认为,在一定的剂量范围内,基因表达水平具有剂量依赖性。然而,基因表达水平同时还受病毒载体构型、组织趋向性、细胞靶向性、注射途径,甚至患者的年龄、性别等条件影响,基因表达水平还可受到其他药物的调控。因此,基因治疗实验过程中应结合定量药理学深入展开,解决基因治疗中的定量与药效之间的关系。     

遗传性视网膜疾病基因治疗的研究进展

遗传性视网膜疾病(IRD)是造成患者不可逆视力丧失或失明的重要原因,其预后差,临床缺乏有效的干预手段。基因治疗药物为该类疾病治疗创造了新的可能。腺相关病毒(AAV)是目前基因治疗中应用较广泛、较有前景的病毒载体之一。该文简述了AVV载体眼部应用的可行性,重点阐述了应用AAV递送系统治疗IRD的临床前及临床进展,并结合取得的数据评估其安全性及有效性。最后总结了基因治疗IRD的影响因素,展望今后的研究方向,以期为IRD治疗技术创新、AAV载体后续产品研发提供参考。     

溶瘤病毒类药物非临床安全性评价的实践与思考

在肿瘤基因治疗领域,具有自我复制、能选择性杀伤肿瘤细胞的溶瘤病毒已成为抗肿瘤治疗的有效武器之一。针对该类具有复制能力(条件复制性)的基因治疗产品,要按照基因治疗药物临床前评价思路,针对复制型病毒的特点,进行个性化的非临床安全性实验设计,除了一般生物制品的毒理学指标研究外,还要关注以病毒脱落为内容的水平传播,以及以生殖细胞系为内容的垂直传播研究。     

基因疗法又起严重不良反应风波

近期，美国FDA正在对Targeted Genetics公司开发用于炎症性关节炎的基因治疗药tgAAC94的一项Ⅰ／Ⅱ期临床试验中1名受试患者死亡是否与该药有关展开调查。该产品应用了腺相关病毒载体（AAV），可向TNF-α受体提供治疗基因，从而减轻炎症。它是被直接注射到患病关节。     

基因治疗

美国FDA规定基因治疗评议过程，应在提交重组DNA咨询委员会（RAC）前以同一的格式同时提交给FDA和NIH两个机构同时评价。据ScriP统计，1994年7月前被RAC批准的人基因治疗方案共72个，36个与癌症有关，囊性纤维化和艾滋病各7个。1994年后新发展的包括进入临床试验的基因治疗、人基因治疗载体、基因治疗基础研究和美国基因治疗审批方法的重新评议。囊性纤维变性（CF）基因治疗英国脂质体介导CF基因治疗取得令人鼓舞的结果，这是第一个安慰剂对照基因治疗试验。9名CF病人，鼻粘膜给予三个剂量之一的复合正常CF基因阳离子脂质体，6…     

FDA“主方案：加快抗肿瘤药物和生物制品开发的高效临床试验设计策略供企业用的指导原则”介绍

美国食品药品监督管理局(FDA)于 2022 年 3 月发布了"主方案:加快抗肿瘤药物和生物制品开发的高效临床试验设计策略供企业用的指导原则"。"主方案"是指同时评价成人和儿童癌症的同一总体试验体系(主方案)中的 1 种以上研究药物和(或)1 种以上癌症类型。与在 1 项临床试验中,单一药物在单一疾病人群中试验的传统的试验设计不同,主方案使用单一的基础设施、试验设计和方案,在多个子研究中同时评价多种药物和(或)疾病人群,从而可高效和快速地开发抗肿瘤药物。该指导原则对抗肿瘤药主方案研究的试验设计和实施的诸多方面提出了许多很有价值的建议,而中国目前还没有类似的指导原则。详细介绍 FDA 该指导原则,以期对我国开展抗肿瘤药主方案研究及其监管有所帮助。     

shRNA病毒递送载体

RNA干扰(RNA interference,RNAi)是一种有力的基因沉默工具,在功能基因组学、微生物学、基因表达调控机制研究等领域广泛应用。RNAi可以用于鉴定药物靶标及治疗疾病,尤其是传统治疗手段无效的重大疾病。如何将双链小干扰RNA(siRNA)高效传递至体内靶细胞是RNAi成功用于疾病治疗的关键,也是目前研究的热点。由于病毒载体能高效转导多种细胞成为基因工程和基因治疗的主要载体。目前,越来越多的研究将病毒载体应用于介导RNAi,然而病毒载体存在靶向性差、生物安全性等问题。本文针对这些病毒载体的优劣进行归纳并指出今后改进的方向。     

带状疱疹治疗药物FV-100的Ⅰ期临床试验启动

致力于严重感染性疾病治疗和预防药物开发的生物制药公司Inhibitex，Inc．近日宣布，该公司研发的用于带状疱疹（herpes zoster）治疗的口服核酸类似物——FV-100的新药申请（IND）已被美国FDA接受。公司已招募了参与Ⅰ期临床试验的第一批健康志愿者，以评估FV-100的4组单次给药剂量（剂量递增至100mg）的安全性及药动学性质。每一剂量组将有6位受试者接受FV-100治疗，另有2位受试者接受安慰剂。     

导读

基因治疗与表达载体构建是本期文章收录的主题。基因治疗是指向靶细胞引入正常有功能的基因,以纠正或补偿致病基因所产生的缺陷,从而达到治疗疾病的目的。其中将目的基因导入靶细胞并使之表达是其关键环节,因此介导的表达载体的选择便显得格外重要。基因治疗载体可分为病毒性载体和非病毒性载体。病毒性载体中反转录病毒载体对淋巴细胞、神经细胞、肝细胞、心肌细胞、肌细胞和多种肿瘤细胞均具有较高的转导效率;腺相关病毒载体被广泛用于治疗恶性肿瘤、自身免疫性疾病、感染性疾病及器官移植     

美国食品与药品监督管理局(FDA)关于某些生物制品管理的最新调整

美国FDA正在将一些品种的监督管理责任从生物制品评价与研究中心 (CBER)转到药物评价与研究中心 (CDER)。这种合并的动议主要是为CBER和CDER的科学行为和管理行为进一步的发展和协调提供机会。FDA认为 :随着疾病种类的增多 ,相应治疗疾病的药物和生物制品也在增多 ,在这种情况下 ,机构之间的相互交流对于机构之间决策的有效性和一致性来说是很必要的。1　合并的启动(1 )转到CDER的治疗用生物制品从 2 0 0 3年 6月 30日开始 ,除了一些个别的品种 (如 :细胞和基因治疗产品以及治疗用疫苗 ) ,大多数生物制品的管理责任将从CBER中的…     

多糖类材料在基因递释系统中的应用

基因治疗需要将外源正常基因导入靶细胞,以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾病,以达到治疗目的。为了增加外源性基因的转染效率,必须借助适宜的载体,现常用的载体分为病毒载体(如腺病毒载体)与非病毒载体。与病毒载体相比,非病毒载体如多糖类载体具有来源广泛,安全性高,无毒,生物相容性好,高度可修饰性等特点,具有广泛的应用前景。文章就多糖类材料在基因递释系统中的应用进行了综述。     

一种基因递送的载体——人工病毒[英]

一种具有病毒样功能的人工病毒作为基因递送的载体用于基因治疗的研究正在进行中。虽然该技术尚处于实验室研究阶段，但有可能对将来的基因治疗产生巨大影响。全世界已进行过1000多次基因治疗临床试验，但成功率很低，而且，目前尚没有一个基因治疗的产品通过FDA批准。造成这种现象的很重要的一个原因是现有的基因治疗载体很难将目的DNA递送进靶细胞并在胞核内持续表达，即现有的技术如质粒等细胞的转染率很低。     

从研究者角度谈Ⅰ期临床试验健康受试者的管理和权益保护

Ⅰ期临床试验是药物临床研究的起始阶段,是整个药物研发链中十分重要的一环。Ⅰ期临床试验通常是以健康受试者为主要研究对象的单中心临床研究,健康受试者不但不能获得疾病治疗的益处,还常常需要承受高剂量试验药物所引起的不良反应。对Ⅰ期临床试验受试者的保护应贯穿在试验的整个过程中,从方案设计、伦理审查和知情同意、保险和研究协议、身份识别和个人信息保护、临床观察及安全性评价等方面进行严格管理。     

FDA“未满足治疗严重细菌性疾病医疗需要患者的抗菌治疗指导原则”介绍

美国食品药品管理局（FDA）于2017年8月发布了"供企业用未满足治疗严重细菌性疾病医疗需要患者的抗菌治疗指导原则"。该指导原则以问答的形式说明FDA目前对没有或缺乏有效治疗的严重细菌性疾病的新抗菌药简化开发方案和临床试验设计的观点。以问答的形式介绍该指导原则的全部内容,以期对加速我国新抗菌药的研发及其管理有所裨益。     

肝细胞癌的靶向基因治疗

靶向基因治疗技术的发展和应用为肝癌治疗提供了新的手段，具备广阔的临床应用前景。基因治疗必需具备遗传物质和目的基因载体两个条件。载体分为病毒载体和外病毒载体，而遗传物质则可根据相应的治疗目的加以选择。     

病毒类生物制品的滴度检测方法研究进展

病毒类生物制品包括病毒性疫苗以及用于基因治疗和肿瘤治疗的各种病毒载体药物,其研发和生产过程需要建立准确而快速的检测方法,用于评价工艺效果。滴度的测定是检测病毒类生物制品活  性和效力的直接数据佐证,也是评价生物制品质量的关键指标之一。本文主要对噬斑法、半数感染剂量测定法、荧光定量PCR技术、病变灶免疫化学法、报告基因法等病毒滴度检测方法的原理、特点及研究进展进行综述。     

创新性药物非临床安全性评价的基本要点

 创新性药物是以治疗临床疾病、满足患者临床需求为导向而研发的新化合物实体或新生物技术药物。药物的非临床安全性评价是药物进入首次人体临床试验、临床开发过程中结合临床试验方案控制受试者安全性风险的重要过程。非临床安全性研究的地位和价值是通过分阶段支持临床试验这一最终目的得以实现。任何药物的非临床安全性研究策略（项目和时间安排）、试验设计和结果评价等基本要点都应在把握药物研发一般规律基础上依据适应症性质、临床开发阶段或临床试验方案、药物特点、法规及技术指导原则要求等综合考虑,并以支持其临床试验方案合理控制受试者的安全为风险目标。作为技术审评者,应该以保护患者利益、满足患者临床需求的伦理学原则为最高标准,并以科学、法规和技术要求为手段,把握好临床试验受试者和上市后患者用药安全性风险控制的宏观管理策略和非临床安全性审评的技术标准。     

基因治疗产品及其载体的研究进展和挑战

基因治疗是一种通过改变个体的基因表达来治疗疾病的方法，为肿瘤、罕见病及其他难治性疾病提供了全新的治疗策略。基因治疗通过基因编辑技术实现对个体致病基因的改造，同时也依赖基因递送载体改善其在体内的稳定性和靶向性。本综述简述了基因治疗的方式，结合目前的基因治疗产品，介绍了病毒、非病毒基因递送载体和基因编辑技术在基因治疗中的发展概况，并总结归纳了临床实践中基因治疗的安全性问题。     

慢病毒——基因转移的潜在新载体

随着对疾病分子机制认识的加深及生物技术的发展,基因治疗已成为治疗感染性疾病、遗传疾病、神经系统疾病以及肿瘤的新焦点。用于基因治疗的载体系统可分为病毒性载体和非病毒性载体两类。目前常用的病毒载体包括逆转录病毒载体、腺病毒载体、腺相关病毒载体、疱疹病毒载体、痘苗病毒载体等,但是这些载体均存在不足之处,严重影响了基因治疗的有效性及安全性。在基因治疗中广泛应用的逆转录病毒载体存在的主要问题,是无法高效转导非分裂期细胞,而腺病毒载体虽然能转导非分裂期细胞,但在体内不能实现目的基因稳定的长期表达,且反复应用容易引…     

精准药学:从转化医学到精准医学探讨新药发展

自1960年以来,美国FDA推出的基础研究-发现-设计-临床前开发-临床研究等过程的新药研发的转化研究,这种"转化研究"的"万里挑一"的模式,可以说是最早的"转化研究",对近50年的新药发展起了积极作用。随着生命科学研究的发展及成果的应用,转化研究得到快速发展,转换医学模式成为国际医学健康领域的新概念和研究模式。在美国2010年提出"精准医学"概念之后,奥巴马在他的国情咨文中提出了"精确医学"计划,希望更接近治愈癌症和糖尿病等疾病,希望将以基因为特点的大数据信息用于精准个体化药物治疗。"精准医学"作为医学的未来是人类医学的变革,长期目标是为实现多种疾病的治愈提供有价值的信息。基于精准医疗四要素中"精确、准时、共享、个体化",笔者提出"精准药学"的概念,希望它在实现"精准医疗"中发挥重要的作用,而且具有不同于"精准医学"的研究目标和研究特征。"精准药物"治疗只有实现"精准诊断"的基础上,医疗应用相关的"精准药物"才能提出"精准治疗方案",才能实现精准的个体化治疗。在"大数据"时代,基因组学是精准医学和精准药学的共同基础。但药物研发中可以认为与健康人和病人的基因有关,更与疾病的病因有关,但有些功能性疾病和病毒、细菌、寄生虫等感染性疾病的治疗还与它们的感染、复制及其酶和蛋白等生化过程有关,也与药物的制剂技术和组合有关。因此需要更广阔的知识和视野去认识研发的难度和治疗的精准性,才能开发出疗效更好、更安全、更便利、更经济的新药。