去氢骆驼蓬碱体外抗消化道肿瘤活性和对小鼠脾细胞增殖反应的抑制作用

目的 研究骆驼蓬中代表性的成分去氢骆驼蓬碱体外对抗7个消化道肿瘤株活性和对小鼠脾细胞增殖反应的抑制作用,为临床上的用药提供理论依据和参考佐证.方法 采用MTT法测试7个消化消化道肿瘤株活性并对量效关系进行了总结;用对小鼠脾细胞增殖反应的抑制作用与临床常见的抗肿瘤药顺铂与羟基喜树碱的作用进行比较.结果 去氢骆驼蓬碱对抗7个消化道肿瘤株活性明显,其IC50值分别为TE1 3.44、TE13 3.31、BGC823 3.52、HCG27 3.27、AsPC1 3.59、H22 3.33、Colon26 3.79 (μg·mL-1);对小鼠脾细胞增殖反应的抑制作用较羟基喜树碱与顺铂小.结论 去氢骆驼蓬碱可以应用于消化消化道肿瘤治疗而且其结构可为抗肿瘤活性化合物设计的模式之一.     

大黄素10位希夫氏碱衍生物的合成与体外抗肿瘤活性初步研究

目的:合成大黄素10-位希夫氏碱衍生物并研究其抗肿瘤活性。方法:将大黄素与氨衍生物在无水乙醇中以醋酸催化而合成,用核磁共振氢谱、电子轰击质谱法进行结构表征;用四唑盐(MTT)比色法测定其对k562肿瘤细胞增殖抑制率并计算其IC50值。结果:合成了3个大黄素10-位希夫氏碱衍生物,对k562肿瘤细胞的IC50值分别是4.5,3.8,2.0μmol·L-1。结论:大黄素10位希夫氏碱衍生物提高了其母体化合物的抗肿瘤活性并增加了成药性,值得进一步研究。     

槐定碱结构改造及其抗肿瘤活性

目的:对槐定碱进行结构改造,合成新型槐定碱衍生物,研究其抗肿瘤活性。方法:以槐定碱为原料,合成了8个14位取代槐定碱衍生物,其结构经1H-NMR,MS证实。经MTT法筛选了衍生物对肝癌、肺癌、结肠癌、胃癌、神经胶质瘤、脑胶质瘤、宫颈癌以及黑色素瘤的抗癌活性。结果:合成的8个槐定碱衍生物中有6个是14位不同构型的槐定碱衍生物。实验显示14位为氯取代的化合物①、②、③和⑧对大部分肿瘤细胞的抑制活性均明显高于槐定碱。结论:在槐定碱14位引入氯原子取代可提高槐定碱的抗肿瘤活性。     

去氢骆驼蓬碱体外抗消化道肿瘤活性和对小鼠脾细胞增殖反应的抑制作用

目的研究骆驼蓬中代表性的成分去氢骆驼蓬碱体外对抗7个消化道肿瘤株活性和对小鼠脾细胞增殖反应的抑制作用,为临床上的用药提供理论依据和参考佐证。方法采用MTT法测试7个消化消化道肿瘤株活性并对量效关系进行了总结;用对小鼠脾细胞增殖反应的抑制作用与临床常见的抗肿瘤药顺铂与羟基喜树碱的作用进行比较。结果去氢骆驼蓬碱对抗7个消化道肿瘤株活性明显,其IC₅₀值分别为TE1 3.44、TE13 3.31、BGC823 3.52、HCG27 3.27、AsPC1 3.59、H22 3.33、Colon26 3.79(μg.mL^-1);对小鼠脾细胞增殖反应的抑制作用较羟基喜树碱与顺铂小。结论去氢骆驼蓬碱可以应用于消化消化道肿瘤治疗而且其结构可为抗肿瘤活性化合物设计的模式之一。     

骆驼蓬种子提取物及其β咔保啉生物碱对DNA拓扑异构酶Ⅱ活性的抑制作用

目的探讨去氢骆驼蓬碱、骆驼蓬碱、骆驼蓬总碱及哈尔满碱(止咳药用植物)对DNA拓扑异构酶Ⅱ活性的抑制作用。方法从体外培养的Q3肝癌细胞中,提取分离DNA拓扑异构酶Ⅱ;以阿霉素为阳性对照,用琼脂糖凝胶电泳法检测药物对DNA拓扑异构酶Ⅱ的作用。结果骆驼蓬总碱、去氢骆驼蓬碱、骆驼蓬碱及哈尔满碱对DNA拓扑异构酶Ⅱ活性均有一定的抑制作用。结论对DNA拓扑异构酶Ⅱ活性的抑制作用是骆驼蓬总碱、去氢骆驼蓬碱、骆驼蓬碱等生物碱抗癌作用和细胞毒作用的机制之一。     

去氢骆驼蓬碱及9位取代衍生物对小鼠的经口急性毒性和蓄积毒性的研究

正去氢骆驼蓬碱(Harmine)是一种三环的β-咔啉生物碱(图1),别名哈尔明碱,对中枢神经系统、心血管系统、免疫系统、抗肿瘤、抗菌及抗寄生虫作用等具有广泛的生物活性及功效[1-5]。本课题组系统的从体内和体外实验报道去氢骆驼蓬碱具有明确的抗包虫作用以来,该植物及其有效成分受到关注,但由于其具有强烈的毒性而未能成药[6-10]。为此课题组以去氢骆驼蓬碱为原料,对β-咔啉环的 9位点进行结构修饰,通过 N9-烷基取代、     

哌啶酮类法尼基转移酶抑制剂的合成及抑瘤活性研究

目的：合成哌啶酮类法尼基转移酶抑制药，并且评价其抗肿瘤活性。方法：在其他基团保持最佳的基础上，哌啶酮环的1-位氮原子上用咪唑基、羧基和取代氨基等不同的基团取代得到目标化舍物，用MTT法检测它们抑制人Raji细胞的IC50值，比较它们对肿瘤细胞的抑制活性。结果：合成出了9个哌啶酮类新化合物，抗肿瘤生物活性实验结果表明9个目标化合物都有抑瘤活性。结论：用不同的基团取代哌啶．2．酮衍生物1位N后活性有一定的改变，能够与锌离子结合的基团活性较高，表明该位置上基团可能是与酶分子中的锌离子作用。     

去氢骆驼蓬碱脂质体制备工艺优化及抗肝癌活性

目的 制备去氢骆驼蓬碱脂质体并对其制备工艺进行优化，评价脂质体的相关表征及对肝癌细胞的毒性。方法 用薄膜水化法制备去氢骆驼蓬碱脂质体。以包封率作为评价指标，以大豆卵磷脂和药物的质量比、大豆卵磷脂与胆固醇的质量比和超声时间作为评价因素对脂质体包封率的影响。并对脂质体的粒径、Zeta电位、外观和稳定性进行评价。CCK-8法对比去氢骆驼蓬碱和去氢骆驼蓬碱脂质体的抗肝癌细胞增殖活性。结果 最优制备工艺：大豆卵磷脂和药物的质量比为11.4：1，大豆卵磷脂与胆固醇的质量比为4.4：1，超声时间为33 min。在此条件下制备的脂质体的包封率为81.88%，粒径为143.65 nm，Zeta电位为-12.68 mV，低温环境稳定性良好，具有缓释效应。去氢骆驼蓬碱脂质体的抗肝癌细胞增殖活性大于裸药。结论 所制得的去氢骆驼蓬碱脂质体包封率和稳定性均符合标准。将去氢骆驼蓬碱制备成为脂质体能提高其抗肝癌细胞增殖活性。     

海洋生物碱eudistomin U及其衍生物的研究(Ⅰ)

目的设计合成eudistominU及其 6位甲氧基取代的衍生物并测试其抗肿瘤活性。方法以吲哚 3 甲醛和色胺或 5 甲氧基色胺为原料先缩合 ,再通过Pictet Spengler反应环合得到四氢 β 咔啉 ,然后用DDQ脱氢芳构化得到目标化合物。结果合成了eudistominU及其 6位甲氧基取代的衍生物 ,利用核磁共振、质谱进行了结构确认。结论合成了海洋生物碱eudistominU及其 6位甲氧基取代的衍生物 ,初步体外抗肿瘤试验结果表明两者均具有较强的抗肿瘤活性     

7-去氮腺苷衍生物的合成及生物活性研究

目的 合成7—位炔基修饰的7—去氮腺苷衍生物，并对这些化合物的抗肿瘤活性及对细胞周期的影响进行考察。方法 在Pd(PPh3)4和CuI的催化下，5—碘—7—去氮腺苷与炔烃反应合成目标化合物，用MTT法评价化合物的抗肿瘤活性，用流氏细胞术考察化合物对细胞周期的影响。结果与结论 合成了4种7—去氮腺苷衍生物，这些化合物对肿瘤细胞的生长具有中等强度的抑制活性，化合物3a可使HL—60和KB细胞周期阻断在Gl期并使HL—60细胞产生凋亡，但对KB细胞不产生凋亡。     

取代苯基亚甲基环戊酮衍生物的设计、合成与抗肿瘤活性

目的 设计并合成一系列取代苯基亚甲基环戊酮衍生物,对它们的体外抗肿瘤活性进行初步筛选并探讨其构效关系。方法 使用化学方法对目标化合物进行合成,采用MTT法测定目标化合物的体外抗肿瘤活性,利用CoMFA法讨论构效关系。结果与结论 合成了23个目标化合物,其中22个未见文献报道,目标化合物的结构经元素分析、¹H-NMR和MS谱确认。体外抗肿瘤活性初筛结果显示,化合物Ⅰa和Ⅰb对Bel-7402、HCT-8、A-549 肿瘤细胞均表现出较高的细胞毒性,化合物Ⅱg对Bel-7402和HCT-8呈现选择性抑制,但对A-549无抑制作用,化合物 Ⅲa~Ⅲf 对3种肿瘤细胞均无明显抑制作用。CoMFA 结果显示,5位芳基胺甲基结构中,胺基的对位含有空间位阻较小和吸电子基团时将有助于提高化合物的活性,而胺基的邻位和间位连有空间位阻较大和供电子基团将会增强化合物的活性。     

新型骨靶向抗肿瘤大黄酚衍生物的合成

目的: 利用大黄蒽醌类化合物的抗肿瘤作用与趋骨性,将大黄酚抗肿瘤药5-氟脲嘧啶及其衍生物连接,合成系列新型骨靶向抗肿瘤衍生物.方法: 合成大黄酚衍生物,MTT法测定其对肿瘤细胞增殖的抑制作用,用羟基磷灰石吸附试验评价该类药物的体外骨亲和性.结果: 合成了21个大黄酚衍生物均为新化合物.实验显示所有化合物均有不同程度的骨亲和性,大部分化合物的亲和性高于阳性对照药四环素.结论: 大黄酚衍生物具有良好的骨亲和性.     

4-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的以IMC-038525为先导化合物,设计并合成4-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类化合物,考察其体外抗肿瘤活性。方法以2,4-二氯-1,3,5-三嗪为起始原料,经过氨化、Suzuki偶联和还原胺化合成一类4-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类化合物,采用噻唑蓝法(MTT)测定其对肿瘤细胞的抑制活性。结果设计并合成了13个新化合物,结构经1H-NMR和MS确证。活性测试结果显示该类化合物具有一定的抗肿瘤活性。结论合成了一类4-苯基-1,3,5-三嗪-2-胺类衍生物,具有一定抑瘤活性的化合物,为新型抗肿瘤化合物的设计与合成提供思路。     

卟啉介导抗癌药物的合成及其活性研究

目的设计合成新型替加氟卟啉化合物及其金属络合物，并评价其抗肿瘤活性。方法根据卟啉对肿瘤组织的选择性滞留作用，设计了3个卟啉替加氟化合物及3个金属络合物，并以吡咯和取代苯甲醛为原料经4步反应以满意的收率得到目标化合物。采用MTT法，以替加氟为阳性对照药，评价目标化合物对人结肠癌Lovo细胞株和人肝癌SMCC-7721细胞株的抗肿瘤活性；同时通过裸鼠体内抗肿瘤实验进一步评价金属络合物4b的体内抗肿瘤活性。结果合成了6个未见文献报道的新化合物，其结构经IR、UV-vis、1^H-NMR、MS及元素分析确证；体外活性实验表明，3个卟啉替加氟化合物表现出与替加氟相似的抗肿瘤活性，而3个金属络合物的抗肿瘤活性却是替加氟的两倍；金属络合物4b的体内肿瘤抑制率达70．4％。结论通过金属卟啉结构单元的引入可明显提高替加氟的抗肿瘤活性。     

新型三环肟醚衍生物的合成及其抗肿瘤活性

目的设计合成8H-噻吩并[2,3-b]吡咯里嗪-8-肟醚类化合物,并对其体外抗肿瘤活性进行初步评价。方法以芳基乙腈为原料,经多步反应合成目标化合物;采用MTT法,以顺铂为阳性对照药,以Bel-7402和HT-1080为测试细胞株对目标化合物的抗肿瘤活性进行了评价。结果与结论合成了12个新化合物,经1H-NMR、MS和IR确认其结构。体外活性实验表明:化合物7d显示出较好的抗肿瘤活性。     

5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物的合成及其抗肿瘤活性

目的 设计合成5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物,并测定其体外抗肿瘤活性。方法 以2’,4’-二羟基苯乙酮为原料,经缩合、催化氢化和 Fries 重排等反应合成目标化合物。采用人骨肉瘤细胞U2OS-EGFP-4A12G对目标化合物的体外抗肿瘤活性进行初步评价。结果与结论 合成了10个未见文献报道的5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物,其结构经红外光谱、质谱、核磁共振氢谱确证。化合物7a、7e 和 7h 对人骨肉瘤细胞 U2OS-EGFP-4A12G 的抑制活性较强,其IC₅₀值分别为16.53、7.74、13.27 μmol·L^-1。5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物是一类具有新型骨架结构的抗肿瘤化合物,值得进一步研究。     

N-（氨基吡啶）苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及其抗肿瘤活性研究

目的 寻找新型组蛋白去乙酰化酶（HDACs）抑制剂,探讨其初步构效关系。方法 在前期研究发现活性结构 Ａ和Ｂ的基础上,参考恩替司他（MS-275）的结构特点,设计合成系列N-（氨基吡啶）苯甲酰胺类新化合物。采用苯并三氮唑-N,N,N',N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)为缩合剂,以取代羧酸与2,3-二氨基吡啶或3, 4-二氨基吡啶反应生成系列含N-（氨基吡啶）结构的目标化合物;采用CCK-8 法并进行体外组蛋白去乙酰化酶抑制活性及抗肿瘤细胞增殖活性测试。 结果 共合成 18 个未见文献报道的新化合物,其结构经质谱、核磁共振氢谱确认。体外抗肿瘤初步研究表明：所有目标化合物均具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性及抗肿瘤细胞增殖活性,Ⅴ-12、Ⅴ-13 和Ⅴ-16等化合物体外抑酶活性和抗肿瘤活性与阳性对照药MS-275相当,值得进一步深入研究。结论 初步构效关系研究发现,含有活性结构B的化合物具有更好的体外抗肿瘤活性;适当增加化合物酶表面识别区基团（R基团）的空间位阻或在R基团上引入供电子取代基将会增强化合物的抗肿瘤活性。     

2-(芳基哌嗪)乙酰氨基-5-取代-苯并噻唑衍生物的合成及抗肿瘤活性

目的合成新型苯并噻唑衍生物并研究其抗肿瘤活性。方法以3-取代苯胺为原料合成系列2-（芳基哌嗪）乙酰氨基-5-取代-苯并噻唑衍生物,采用MTT法测试了化合物对肿瘤细胞的抑制作用。结果合成了12个新的苯并噻唑衍生物,化合物结构经’H-NMR、ESI-MS和元素分析确证。结论多数目标化合物对5种肿瘤细胞株具抗增殖作用,部分化合物显示出与阳性对照药物5-氟尿嘧啶相当的抗肿瘤活性。     

1,2,3-三氮唑类苦参碱衍生物的合成及其体外抗肿瘤活性研究

目的设计并合成了1,2,3-三氮唑类苦参碱衍生物,并对其进行体外抗肿瘤活性研究。方法以苦参碱为起始原料,通过水解反应、N-烷基化反应、click反应等反应得到目标化合物。采用噻唑蓝(MTT)法考察所合成目标化合物对HeLa、MCF-7和HepG23种肿瘤细胞的体外抗增殖活性。结果合成了9个1,2,3-三氮唑类苦参碱衍生物,其结构经~1H-NMR,~(13)C-NMR及HR-MS确定,抗肿瘤活性测试结果表明该类化合物具有一定的抗肿瘤活性,其中化合物5h对MCF-7肿瘤细胞表现出良好的活性,且活性优于母体化合物苦参碱。结论部分目标化合物具有较好的抗肿瘤活性,为该类抗肿瘤化合物的进一步优化提供思路。     

一组新的N-羟基肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成和初步活性研究

目的设计合成了一组新的N-羟基肉桂酰胺类衍生物并测定其对组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的抑制活性。方法以阿魏酸为原料，经酯化、Williamson反应、皂化、缩合4步反应合成了一组新的N-羟基肉桂酰胺类衍生物；用组蛋白去乙酰化酶活性检测试剂盒测定该组化合物体外抑酶活性。结果与结论合成了11个未见文献报道的N一羟基肉桂酰胺类衍生物，其结构经过。H-NMR、MS、和IR确认。其中化合物5a、5b、5e和5k的体外抑酶活性较强（IC50=2--15 μmol·L^-1），有可能具有抗肿瘤活性，值得进一步研究。