8-氟-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮缩氨基脲类化合物的设计、合成及抗真菌活性研究

目的 设计、合成一系列 8-氟-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮缩氨基脲类化合物,测定其体外抗真菌活性。方法 以邻氟苯胺为起始原料,经与丙烯酸加成、在多聚磷酸（PPA）中环合制得中间体8-氟-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮;该中间体与各种 N⁴-取代的氨基脲缩合得到目标化合物。采用二倍浓度稀释法测试各目标化合物的体外抗真菌活性,实验选用 8 种临床上常用的致病真菌为测试菌株,以氟康唑、伊曲康唑为阳性对照药。结果与结论 16 个 8-氟-2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮缩氨基脲类化合物均未见文献报道,其结构经¹H-NMR、MS 谱确证;活性测试结果表明,合成的多个目标化合物对测试真菌表现出较好的体外抑菌活性,尤其是对红色毛藓菌的活性均好于阳性对照药。     

7-羟基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成及两个副产物的分离确证

目的 改进7-羟基-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮的合成方法。方法 以间氨基苯甲醚为原料，经N-酰化和分子内傅-克烃化反应合成。结果 合成了目标化合物，两步反应的总收率为59％，并且分离出第二步反应的两个副产物，它们的结构经波谱确证。结论 改进的合成方法适用于工业化生产。     

4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成及抗惊厥作用研究

目的筛选抗惊厥活性的化合物,寻找新型抗癫痫药物。方法以肉桂酸为原料,对其化学结构进行优化,合成了4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮。采用最大电休克发作实验(MES)测定其抗癫痫活性。结果采用红外光谱、核磁共振氢谱和质谱确定了化学结构。经药理活性筛选发现4-(4-甲氧基苯基)-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮具有抗惊厥作用。结论本合成路线简单、产物易分离,为开发新的抗癫痫药物提供了新思路。     

3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮衍生物的设计合成及抗精神分裂活性研究

目的 设计合成3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮类化合物,考察其对D2、5-HT2A、5-HT1A受体的亲和力,并对代表化合物进行体内抗精神分裂活性测试.方法 7-羟基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮与二卤代烷进行O-烷基化反应,再与相应的哌啶衍生物反应得到目标产物(Ⅰ1～Ⅰ11);对目标化合物进行了D2、5-HT2A...     

4-（2’,3’-二氯苯基）-1,4-二氢-2,6-二甲基-3-吡啶甲酸甲酯的合成

目的 设计并合成4-（2',3'-二氯苯基）-1,4-二氢-2,6-二甲基-3-吡啶甲酸甲酯。方法 以2,3-二氯苯甲醛为起始原料经缩合、环合、水解反应制备得到目标化合物。结果 合成了目标化合物,并利用MS和¹H-NMR确证了结构;HPLC归一化法测得质量分数为98.3%。结论 4-（2',3'-二氯苯基）-1,4-二氢-2,6-二甲基-3-吡啶甲酸甲酯的合成为丁酸氯维地平中杂质的研究提供了方便。     

4-((4-((2-取代苯氧基)乙基)-1-哌嗪)-甲基)-1,2-二氢喹啉-2-酮类化合物的合成及体外α-受体拮抗活性

目的研究DDPH类似物1,2-二氢喹啉-2-酮类化合物的合成及其体外α-受体拮抗活性。方法通过酰化、溴代、环合和取代反应等合成目的物;推测了异常中间体3-溴-4-溴甲基-1,2-二氢喹啉-2-酮(5)和3-溴-4-甲基-1,2-二氢喹啉-2-酮(6)的生成机理;测定目的物的体外α-受体拮抗活性。 结果设计、合成了12个新化合物II_1～6和IV_1～6,其中6个目的物1,2-二氢喹啉-2-酮类(IV_1～6)的结构经IR,¹HNMR,MS和HRMS确证;IV₃,IV₄和IV₆对兔主动脉环抑制作用较明显。结论化合物IV₃,IV₄和IV₆显示了一定的抑制活性,值得进一步研究。     

含二茂铁基Schiff碱类化合物的设计、合成及抗真菌活性研究

目的合成一系列含二茂铁基的Schiff碱类化合物,并测定其体外抗真菌活性。方法以二茂铁为起始原料,经乙酰化、氧化、酰化、肼解制得中间体二茂铁甲酰肼(1);以各种4-取代的苯硫酚和3-氯丙酸为起始原料,经取代、环合制得中间体取代2H-苯并[b]噻喃-4-酮(2a);以取代苯酚和3-氯丙酸为起始原料,经加成、环合制得中间体取代2H-苯并[b]吡喃-4-酮(2b);以各种取代苯胺和丙烯酸为起始原料,经加成、环合制得中间体取代2,3-二氢喹啉-4(1H)-酮(2c),中间体2a、2b、2c分别与1反应得到目标化合物。采用二倍浓度稀释法测试各目标化合物的体外抗真菌活性。结果与结论合成的15个化合物均未见文献报道,其结构经1H-NM R、HRM S谱确证;活性测试结果表明,多个目标化合物对测试真菌表现出一定的体外抑菌活性。     

新型离子液体催化合成喹唑啉酮衍生物的研究

目的制备新型离子液体催化剂,用于改进喹唑啉酮衍生物的合成工艺。方法以低成本开发新型离子液体,用于催化邻氨基苯甲酰胺与系列芳香醛缩合制备2-芳基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮化合物。结果用一锅法合成了苯并噻唑六氟磷酸盐离子液体;使用该离子液体催化制备2-芳基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮化合物的收率为77%～91%,产物易于分离且离子液体可循环使用5次以上。结论所开发的离子液体制备成本低、过程环保;以该离子液体为催化剂建立的2-芳基-2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮化合物的合成方法简便易行。     

6-氨基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮的合成

苯胺用3-氯丙酰氯酰化得到N-苯基-3-氯丙酰胺,在AlCl3作用下闭环得到3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮后,经HNO3/H2SO4硝化、Pd-C/H2还原反应得到6-氨基-3,4-二氢-2(1H)-喹啉酮,总收率79%(按实际反应的苯胺计).     

新型6-芳基茚并异喹啉酮衍生物的合成及抗肿瘤活性研究

目的合成一系列新型结构6-芳基茚并异喹啉酮衍生物,并考察目标化合物对DNA拓扑异构酶Ⅰ（TopoⅠ）的抑制活性及其体外抗肿瘤活性。方法以茚和间氯苯甲酸为原料,分别合成高酞酸和4-甲氧基高酞酸;高酞酸通过脱水反应、与亚胺加成反应制得中间体6-芳基茚并异喹啉酮;该中间体与各种氨基取代的氯代物反应得到目标化合物。采用TopoGEN公司的Topoisomerase Ⅰ drug screning kit来测试目标化合物对TopoⅠ的抑制活性;选取人乳腺癌细胞（MCF-7）、非小细胞肺癌细胞（NIH-H460）和人神经胶质瘤细胞（U251）对目标化合物进行体外抗肿瘤活性筛选。结果与结论共合成了17个未见文献报道的新化合物,其结构均经MS（EI）、1H-NMR确证。体外活性筛选结果表明：目标化合物对TopoⅠ表现出良好的抑制作用,且对3种肿瘤细胞表现出较好的抗增殖活性。     

通过碳碳双键连接的吲哚-2-酮与喹唑啉-4（3H）-酮杂合物的合成与抗肿瘤活性评价

通过2-甲基4-氧代喹唑啉-6-甲醛与不同的吲哚-2-酮的缩合反应,制备了一系列吲哚-2-酮与喹唑啉-4（3H）-酮的杂合物5a-j。MTT法测试结果表明,只有化合物5e对人肿瘤细胞A549、MCF-7、HeLa、HT-29和HCT-116表现出一定的细胞毒活性,50μM浓度下的抑制率为32．0％-62．3％。     

Synthesis,anti-fibrosis activity,and quantitative structure-activity relationship studies of 1,3-disubstituted-pyridin-4(1H)-one derivatives

A series of 1,3-disubstituted-pyridin-4(1H)-one derivatives were synthesized. The results of a viability assay on NIH₃T₃ cells indicated that compound 3m potently inhibited the cell viability with an IC₅₀ value of 2.0 μM. The 3D-quantitative structure-activity relationship analyses of 30 final molecules applying topomer CoMFA and AutoGPA methods gave two reasonable models with a cross-validated correlation coefficient q² of 0.662 and 0.787, respectively. The achievement herein suggested the application of 3-hydroxypyridin-4(1H)-one as a novel scaffold for the discovery of anti-fibrosis agents. In addition, the QSAR and pharmacophore models established with the activity data may provide new insights into the structure optimization of pyridin-4(1H)-one derivative with potent anti-fibrotic effects.     

Studies on the synthesis andin vitro antitumor activity of the isoquinolone derivatives

3-Arylisoquinolin-1(2H)-ones (2) are possible bioisosteres of the 5-[4'-(piperidinomethyl)phenyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-a]iso quinoline (1) which is in clinical evaluation for the treatment of cancer. Structure-activity relationship studies of 3-arylisoquinolin-1(2H)-ones (2) led to the synthesis of 3-arylquinolin-2(1H)-ones (3). A number of 3-phenyl substituted quinolin-2(1H)-ones were synthesized and tested for their in vitro antitumor activity against four different human tumor cell lines and 3-phenyl-N-benzyl-3,4-dihydroquinolin-2(1H)-one (12) showed the most potent activity.     

Structure-based design and synthesis of 5-benzyl-2-phenylpyrimidin-4(3H)-one derivatives as novel MEK1 inhibitors

Previous studies have shown that Ras/Raf/MEK/ERK signaling pathway is up-regulated in almost all cancer cells. Blocking of this pathway by MEK inhibition is an efficient therapeutic approach of cancer. In the present study, we described the discovery of 5-benzyl-2-phenylpyrimidin-4(3H)-one as a novel skeleton of allosteric MEK inhibitor. All acquired target compounds exhibited modest potency to inhibit MEK1 in Raf-MEK cascading assay, and docking studies revealed that the binding mode of the most potent compound (SJ3) was very similar to that of the well known diarylamine-based inhibitor (PD0325901). The results provided valuable guidance for further optimizations on this novel scaffold to achieve druggable molecules.     

3-(4-甲磺酰氨基/乙酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物的设计、合成及α-糖苷酶抑制活性

目的: 在研究非糖类α-糖苷酶抑制剂的过程中,发现3-(4-苯磺酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物具有显著的α-糖苷酶抑制活性。为进一步探讨该类化合物的构效关系,将4-位的苯磺酰氨基替换为甲磺酰氨基和乙酰氨基,合成3-(4-甲磺酰胺基/乙酰基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物,并评价其α-糖苷酶抑制活性。 方法: 以4-硝基苯甲酸为原料,经氯代、酰化、水解、还原反应制得4-氨基-β-氧代苯丙酸乙酯,与甲磺酰氯/乙酰氯经酰化反应得4-甲磺酰氨基/乙酰氨基-β-氧代苯丙酸乙酯,再与取代水杨醛经Knoevernagel缩合,同时环合得到目标化合物。采用酵母α-葡萄糖苷酶对所合成的目标化合物进行α-糖苷酶抑制活性评价。 结果: 合成了22个目标化合物,结构经1H-NMR和IR确证。大部分3-(4-甲磺酰氨基/乙酰氨基)苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物未表现出α-糖苷酶抑制活性,只有化合物3-(4-甲磺酰氨基)苯甲酰基-6,8-二叔丁基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(10f)表现出良好的α-糖苷酶抑制活性,IC50值为10.16 μmol﹒L-1。 结论: 对于3-苯甲酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮类化合物,其苯甲酰基以4-位甲磺酰氨基/乙酰氨基取代对该类化合物的α-糖苷酶抑制活性不利,该类化合物的构效关系值得进一步研究。     

Pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-one metabolism mediated by aldehyde oxidase is blocked by C2-substitution

1.?We have previously described C8-substituted pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-one derivatives as cell permeable inhibitors of the KDM4 and KDM5 subfamilies of JmjC histone lysine demethylases.

2.?Although exemplar compound 1 exhibited moderate clearance in mouse liver microsomes, it was highly cleared in vivo due to metabolism by aldehyde oxidase (AO). Similar human and mouse AO-mediated metabolism was observed with the pyrido[3,4-d]pyrimidin-4(3H)-one scaffold and other C8-substituted derivatives.

3.?We identified the C2-position as the oxidation site by LC-MS and ¹H-NMR and showed that C2-substituted derivatives are no longer AO substrates.

4.?In addition to the experimental data, these observations are supported by molecular modelling studies in the human AO protein crystal structure.     

HPLC测定4-邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮原料药的含量及有关物质

目的建立高效液相色谱法测定非甾体抗炎镇痛化合物4-邻甲苯磺酰氧基苯并噁唑酮(MBB)原料药的含量及有关物质。方法采用Odyssil C18(150 mm×4.6 mm,5μm)色谱柱,以甲醇-水(65∶35)为流动相,流速为0.8 mL.min 1,检测波长为273 nm,柱温为25℃。结果供试品中主成分峰与各杂质峰分离良好,MBB的线性范围为1～150μg.mL 1,回归方程为A=3 959.8C 2 831(r=0.999 7),平均回收率为99.2%(RSD=1.1%,n=9),检测限为1 ng。结论本方法简便、准确、专属性好,可用于MBB原料药的含量测定及有关物质检查。     

New 6-Bromo-2-Methyl-3-(Substituted Phenyl)-(3H)-Quinazolin-4-Ones with Antimicrobial and Antiinflammatory Activities

New quinazolin-4-one derivatives, 6-bromo-2-methyl-3-(substituted phenyl)-(3H)-quinazolin-4-one, were synthesized and evaluated for antimicrobial and antiinflammatory activities. The structures attributed to synthesized compounds 1-8 were supported by the results of elemental analysis as well as by the UV, IR and (1)H NMR spectral data. Investigation of antimicrobial activity was performed using cup-plate agar diffusion method against Bacillus subtilis, Staphylococcus aureus and Pseudomonas aeruginosa and Candida albicans, Aspergillus niger and Curvularia lunata. Antiinflammatory activity was evaluated using the carrageenan-induced paw oedema test in rats. The results showed that compounds 2b, 2c, 2d, 2g and 2h exhibited significant antibacterial and antifungal activity comparable to standard drugs and compounds 2b and 2c showed good antiinflammatory activity comparable to ibuprofen.