Keap1-Nrf2-ARE信号通路及其激活剂的研究进展

Keap1-Nrf2-ARE信号通路是细胞防御氧化应激损伤的最重要机制之一。许多具有解毒、抗氧化防御功能的蛋白质,其转录调控都依赖于Nrf2信号通路的激活。研究表明,Nrf2信号通路已成为氧化应激相关疾病(神经退行性疾病、癌症、心血管系统疾病、代谢和炎症等疾病)预防和治疗的靶点。因此,Nrf2信号通路的激活剂在多种氧化应激诱发的疾病方面都表现出良好的预防及治疗作用,发现及研究Nrf2信号通路的激活剂已越来越受到研究者们的重视。该文概述了Keap1-Nrf2-ARE通路的作用机制,并阐述了Keap1-Nrf2-ARE信号通路小分子激活剂的研究进展。     

虾青素调控Nrf2通路发挥心血管保护作用的研究进展

氧化应激在多种心血管疾病的发病机制中起着重要作用。核因子E2相关因子2(Nrf2)是机体调节氧化应激的关键转录因子，也是氧化应激相关疾病的新兴治疗靶点。虾青素是类胡萝卜素的一种，具有极强的抗炎、抗氧化作用，被认为在心血管疾病中发挥良好的保护作用。多项研究表明虾青素能通过激活Nrf2通路改善血脂、血糖异常，抑制血管钙化，延缓动脉粥样硬化的发展，减轻心肌损伤并改善心力衰竭，在防治心血管疾病方面具有广阔前景。     

Nrf2-ARE信号通路参与肝脏疾病病理机制研究进展

核因子NF-E2相关因子2(Nrf2)是细胞抵御氧化应激的一个重要转录因子,它能够在活性氧或亲电试剂的刺激下,转位进入细胞核,并与抗氧化反应元件(ARE)相互作用,从而诱导下游保护性Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶的表达,达到细胞保护的作用。氧化应激是诸多肝脏疾病共同的发病机制,而Nrf2-ARE是体内一条极为重要的抗氧化应激信号通路,该通路在肝脏疾病的发生、发展及预防过程中起着非常重要的作用,Nrf2或将成为肝脏疾病治疗的新靶点。该文综述了Nrf2-ARE信号通路参与肝脏疾病病理机制的最新研究进展,以期为日后相关研究提供参考。     

Nrf2信号通路与胰腺β细胞功能障碍

核转录因子E2相关因子2（nuclear factor elytroid-derived factor 2-related factor,Nrf2）是维持细胞氧化还原稳态的中枢调节者,激活Nrf2在细胞水平和动物模型中均能拮抗氧化应激,表现出抗氧化、抗凋亡作用。近年来,大量的实验研究表明,氧化应激与2型糖尿病的形成和发展有着密切关系,而Nrf2信号通路在调节胰腺β细胞功能障碍和胰岛素分泌过程中具有重要作用。本文围绕Nrf2在胰腺β细胞功能障碍中的作用及其机制展开综述,以进一步了解Nrf2在2型糖尿病形成、发展及防治中的作用。     

Nrf2-ARE信号通路功能与临床疾病及相关药物的研究新进展

Nrf2（NF-E2-related factor 2）核因子E2相关因子是一种机体抵抗内界和外界氧化或化学等刺激的中枢调节者。Nrf2-ARE则是近年来新发现的细胞氧化应激反应的关键传导通路,当其在体内被有毒有害物质激活后转位进入细胞核能与抗氧化反应元件（antioxidant response element,ARE）结合形成Nrf2-ARE信号通路,从而调控下游抗氧化蛋白、氧化酶和Ⅱ相解毒酶等。研究发现该通路在抗衰老、抗肿瘤、抗炎症、神经损伤、眼科等多方面均有重要作用。以Nrf2为靶点的药物有望用于肿瘤、糖尿病、神经退行性疾病等。本文综述了Nrf2-ARE信号通路功能及以其为靶点的药物研究的进展。     

Nrf2信号通路及其在肝组织中的作用

肝脏是一个多方面高度调节的防御性器官,能够抵御多种化学/氧化应激,而在这个防御系统的最前线是一群被称作转录因子的特殊蛋白,这些蛋白能识别并结合于特异性基因启动子区域中特异的DNA元件,从而调节多种细胞保护性基因的基础型和诱导型表达,发挥细胞保护作用。而转录因子NF-E2相关因子2（Nrf2）是细胞防御化学/氧化应激的重要调节因子之一。综述Nrf2信号通路中主要调控因子的相互作用、Nrf2的激活与失活机制以及Nrf2信号通路在肝组织中的作用。     

Nrf2激活剂及其抗紫外线所致皮肤急性光损伤和慢性光老化的研究进展

紫外线（ultraviolet,UV）照射产生活性氧（reactive oxygen species,ROS）及自由基,与皮肤急性光损伤和慢性光老化发生密切相关。核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2）是调节抗氧化应激反应的重要转录因子,Nrf2转录活性发挥着协调相解毒酶、炎症信号转导、DNA修复和抗氧化反应的作用。Nrf2激活剂具有激活Nrf2通路、影响丝裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinase,MAPK）/激活蛋白-1（Activator protein 1,AP-1）信号系统和增加皮肤屏障蛋白表达等作用。     

Nrf2/ARE信号通路及其调控的抗氧化蛋白

机体在应对活性氧(reactive oxygen species,ROS)损害时形成了一套复杂的氧化应激应答系统,当暴露于ROS时,机体自身能诱导出一系列保护性蛋白,以缓解细胞所受的损害。这一协调反应是由这些保护性基因上游调节区的抗氧化反应元件(antioxidant responsive element,ARE)来调控的。而近年来的研究发现,核因子NF-E2相关因子(nuclear fac-tor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)是ARE的激活因子。Nrf2是外源性有毒物质和氧化应激的感受器,在参与细胞抗氧化应激和外源性有毒物质诱导的主要防御机制中发挥重要的作用。Nrf2-ARE通路是迄今为止发现的最为重要的内源性抗氧化应激通路。     

Nrf2信号通路在防治肝、肾损伤中的研究进展

核因子E2相关因子2(nuclear factor E2 related factor 2, Nrf2)是诸多细胞信号通路中最重要的一种,是一种基础转录调节因子,主要编码表达多种重要的细胞保护因子,包括解毒酶、抗氧化蛋白、外排型转运体、抗凋亡蛋白、抗炎因子以及其他的应激反应因子。在肝脏或肾脏因外界条件造成损伤时,Nrf2通过调节细胞对毒物的代谢排泄、细胞凋亡以及在应激状态下细胞的抗炎抗氧化进程而发挥作用。对Nrf2在肝脏、肾脏损伤中的保护作用及其分子机制做一综述,以期为新药研发提供理论依据。     

基于雌激素受体调节Nrf2-ARE通路的黄芩中抗氧化成分的筛选

目的建立基于Nrf2-ARE通路的报告基因筛选模型,筛选黄芩中基于雌激素受体发挥抗氧化作用的活性成分。方法 ARE荧光素酶报告质粒p GL4. 37和海肾荧光素酶报告质粒pRL-TK共同转染293T细胞。将黄芩中汉黄芩素、黄芩素、黄芩苷等3个主要活性成分和(或)雌激素受体(ER)特异性抑制剂加入Nrf2-ARE双荧光素酶报告基因系统,检测其是否通过ER影响Nrf2-ARE通路,发挥抗氧化作用。将筛选出的成分和(或) ER抑制剂、Nrf2-ARE通路抑制剂加入Ha Ca T细胞中,验证是否通过ER影响Nrf2-ARE通路发挥抗氧化作用。结果黄芩苷(100μmol·L~(-1))可明显激活293T细胞中的Nrf2-ARE通路,诱导表达倍数为空白组的(1. 56±0. 01)倍(P <0. 01)。预给予ER抑制剂后,诱导表达倍数下降至(1. 02±0. 23)倍,抗氧化作用消失。分别预给予ER抑制剂、Nrf2-ARE通路抑制剂后,黄芩苷干预UVB损伤的Ha Ca T细胞中的ROS值明显上升,SOD值明显下降。结论黄芩苷可以通过ER影响Nrf2-ARE通路,发挥抗氧化作用。     

以Nrf2为靶点防治肾脏疾病的研究进展

核因子Nrf2是调控机体内源性抗氧化信号通路的核心转录因子,其调控一系列抗氧化酶、Ⅱ相解毒酶和Ⅲ相转运体的表达,维持机体氧化还原平衡。而且,Nrf2还能调控炎症反应。近年来,研究证实Nrf2在肾脏疾病的防治中具有重要生理学作用,激活Nrf2能提高细胞或组织的抗氧化应激和抗炎能力,减轻机体损伤。因此,该文综述了Nrf2对各种肾脏疾病的保护作用,探讨以Nrf2为靶点防治肾脏疾病的可能性。     

转录因子Nrf2的神经保护作用及其机制

NF-E2相关因子2(Nrf2),感受体内反应活性氧(Reactive oxygen species,ROS)变化后,与体内的锚定蛋白Keap1解聚,发生核转位并调控下游多种抗氧化应激蛋白,解毒酶及转运体基因的表达,参与抗氧化应激生理及病理过程.目前,许多研究发现,Nrf2转录调控的下游靶基因可以对抗由脑中风氧化应激引起的神经系统病变,阿尔茨海默病(Alzheimer's disease),帕金森病(Parkinson's disease),侧索硬化(Amyotrophic lateral sclerosis,ALS).本文对近年来Nrf2在神经保护方面的作用及其机制,以及Nrf2作为药物治疗靶点治疗神经退行性病变的最新研究成果进行总结.     

Nrf2在促进肿瘤生长及化学治疗耐药中的作用

化学治疗(化疗)在肿瘤的综合治疗中占据着不可替代的地位,但化疗耐药已经成为临床治疗的主要障碍。核转录因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)是Nrf2-Keapl-ARE信号转导通路中调控氧化应激反应的关键性转录因子。近年来研究发现,Nrf2能促肿瘤生长,与化疗耐药相关。该文综述了Nrf2与化疗耐药的研究进展。     

Keap1-Nrf2信号通路在肝再生中的作用及相关药物研究进展

肝脏在化学损伤或手术切除组织后可以再生,肝再生是一个复杂的过程,涉及多种细胞因子和多个信号通路。核因子E2相关因子2(NF-E2-related factor 2, Nrf2)是氧化还原反应敏感转录因子,在细胞抗氧化防御、氧化还原平衡、炎症、中间代谢等过程中起到调控作用,并与细胞增殖密切相关。一些报告已证实在Nrf2缺失的情况下,肝脏切除术后肝再生出现了延迟现象,由此可见Nrf2信号通路参与了肝再生的过程。该文根据已有的研究结果,综述Nrf2信号通路在肝再生过程中的作用,并对影响肝再生或肝细胞增殖的药物进行总结,以期发现更多的治疗肝脏疾病的药物,并为药物作用机制的研究提供思路。     

Nrf2/Keap1/ARE信号通路与难治性呼吸系统疾病研究进展

Nrf2/Keap1/ARE是重要的抗氧化信号通路,对维持体内抗氧化物与过氧化物平衡有重要作用。氧化应激发生时,Nrf2/Keap1/ARE信号通路被激活,调控下游抗氧化蛋白表达,减轻氧化应激对机体的损伤并减弱氧化应激的程度。近年来的研究发现,Nrf2/Keap1/ARE信号通路与肺纤维化、肺癌、慢性阻塞性肺病等难治性呼吸系统疾病的发生发展有密切联系,该通路可能作为治疗这类疾病的潜在靶点。该文就Nrf2/Keap1/ARE信号通路在难治性呼吸系统疾病中的作用进行综述,进一步了解其在难治性呼吸系统疾病中的作用机制,为这类疾病发病机制和治疗方案的研究提供可靠的参考。     

Nrf2/ARE信号通路及其相关药物研究进展

Nrf2/ARE信号通路是细胞氧化应激反应中的关键通路,其调控的下游抗氧化蛋白和Ⅱ相解毒酶在细胞防御保护中发挥重要作用。现有研究显示Nrf2/ARE通路在抗炎、抗肿瘤、神经保护、抗凋亡等多方面具有重要作用,以Nrf2为靶点的药物有望用于多发性硬化、糖尿病、神经退行性疾病、肿瘤等多种疾病的治疗,其中已有富马酸二甲酯、巴多克沙龙等多个新药进入临床研究阶段。就Nrf2/ARE通路与疾病的关系及以其为靶点的新药研发进展做一综述。     

Nrf2-Keap1蛋白相互作用小分子抑制剂的研究进展

转录因子E2相关因子2(Nrf2),受Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Keap1)蛋白的调控,是细胞氧化应激反应中的关键因子。氧化应激时,Keap1的半胱氨酸残基被修饰,构象改变后导致Nrf2蛋白释放,Nrf2进入细胞核并促进Ⅱ相解毒酶的表达,发挥细胞保护作用;病理条件下,机体无法使Nrf2-Keap1解离,导致疾病发生。近年来,通过非共价修饰作用于Nrf2-Keap1蛋白相互作用界面,成为激活Nrf2防御机制发挥抗氧化防制的重要策略。本文综述了近年来各类Nrf2激活剂的研究进展。     

高糖条件下forskolin诱导胰岛系INS-1细胞血红素氧合酶1的表达

目的 观察PKA信号通路的激动剂forskolin对大鼠胰岛β细胞系INS-1细胞中血红素氧合酶1蛋白表达的调节作用及细胞保护机制.方法 体外培养INS-1细胞,分别采用不同葡萄糖浓度再加入10 μmol forskolin共培养,持续4h或19 h后,用蛋白印迹法检测forskolin对INS-1细胞中血红素氧合酶1( HO-1)、超氧化物岐化酶2(SOD2)、过氧化氢酶(Catalase)的蛋白表达作用.结果 高糖孵育INS-1细胞4h,HO-1与Catalase的表达较正常对照组减少(P＜0.05).高糖孵育19 h后,SOD2的表达也减少.而forskolin处理细胞上调这些抗氧化酶的表达(P＜0.05),尤其是预防了高糖诱导的抗氧化酶表达降低.结论 forskolin可能通过增强PKA通路对核因子E2相关因子2(Nrf2)的磷酸化作用,从而使得Nrf2-ARE通路下游的抗氧化酶表达增强,增强胰岛细胞对抗氧化应激造成的损伤作用.     

白术乙醇提取物对秀丽隐杆线虫寿命的影响及其机制研究

目的:研究白术乙醇提取物(AM)对秀丽隐杆线虫(简称“N2线虫”)寿命的影响,并基于转录因子SKN-1/核因子E2相关因子2(Nrf2)信号通路探讨其作用机制。方法:将N2线虫分为空白对照组、阳性对照组(100μmol/L姜黄素,下同)和AM低、中、高剂量组(100、200、300μg/mL,下同),考察正常、氧化应激(40 mmol/L H2O2)条件下AM对N2线虫寿命的影响(以平均存活时间计)以及正常条件下AM对N2线虫繁殖能力的影响(以子代数量计)。用700μmol/L H2O2建立小鼠神经瘤母细胞N2a氧化应激模型,采用MTT法考察阳性对照和AM低、中、高剂量对模型细胞存活率的影响。人胚胎肾上皮细胞293T转染Nrf2-抗氧化反应元件(ARE)质粒后,采用荧光素酶报告基因法考察阳性对照和AM低、中、高剂量作用24 h以及AM中剂量作用12、18、24 h对Nrf2-ARE荧光素酶活性的影响。采用实时定量聚合酶链式反应法考察阳性对照和AM低、中、高剂量对N2a细胞中Nrf2下游抗氧化基因NQO-1、HO-1 mRNA表达以及对N2线虫中SKN-1下游抗氧化基因GCS-1、GST-7、GST-10、HSP-60、HSP-16.2、SOD-3 mRNA表达的影响。结果:与空白对照组比较,阳性对照组和AM各剂量组N2线虫在正常、氧化应激下的平均存活时间均显著延长,第1天子代数量(除AM高剂量组外)、第2天子代数量(除AM低剂量组外)和总子代数量(除AM低剂量组外)均显著增加(P<0.05或P<0.01)。阳性对照组和AM中、高剂量组N2a细胞存活率显著高于模型组(P<0.05或P<0.01)。与空白对照组比较,阳性对照组和AM各剂量组293T细胞中Nrf2-ARE荧光素酶相对活性以及AM中剂量组293T细胞培养不同时间的Nrf2-ARE荧光素酶相对活性均显著增强(P<0.01),并有剂量依赖性和时间依赖性趋势。与空白对照组比较,阳性对照组和AM各剂量组N2a细胞/线虫中HO-1、NQO-1(除阳性对照组外)、GCS-1(除AM低剂量组外)、GST-7(除阳性对照组和AM低剂量组外)、GST-10、HSP-60(除AM低剂量组外)、HSP-16.2(除阳性对照组和AM低剂量组外)、SOD-3(除阳性对照组和AM低剂量组外)mRNA的相对表达量均显著升高(P<0.05或P<0.01)。结论:AM可延长N2线虫在正常和氧化应激状态下的寿命,并可提高线虫的繁殖能力,其作用机制可能与激活SKN-1/Nrf2信号通路有关。