肿瘤淋巴管生成与肿瘤淋巴道转移及抗淋巴管生成治疗的研究进展

淋巴管在实体瘤的转移中起着重要的作用，而淋巴道转移是大多数肿瘤难以根治的重要原因。近年来，随着淋巴管生成因子（VEGF—C和D）及VEGFR-3等淋巴内皮特异性标志物的发现，提示肿瘤源性VEGF—C和VEGF—D可诱导肿瘤内淋巴管生成，进而促进淋巴结转移。VEGF—C／VEGF—D／VEGFR-3信号系统能够促进肿瘤内部及其周围的淋巴管过度增生和新生淋巴管的形成，因此抑制此通道可以抑制肿瘤和感染性疾病中淋巴管的生长，这为临床预防和治疗肿瘤转移提供了新思路。     

VEGF-C/Flt-4和Podoplanin 在人直肠癌淋巴管生成中的表达

目的探讨血管内皮生长因子C及其受体VEGF—R3（fms—like tyrosine kinase-4,Fit-4）在人直肠腺癌淋巴管生成中的作用。方法用免疫组化SABC染色法观察32例人直肠腺癌组织中VEGF—C及其受体VEGF—R3（fms—like tyrosine kinase-4,Fh-4）和Podoplanin表达的情况。结果直肠腺癌组织周边部淋巴管密度比内部明显增高（P〈0．01）;直肠腺癌组织周边部VEGF—C及其受体VEGF—R3阳性细胞数比内部明显增多（P〈0．01）。VEGF—C及其受体VEGF—R3表达阳性细胞密度和淋巴管密度呈正相关;直肠腺癌组织中VEGF—C及其受体VEGF—R3异位表达在淋巴管内皮细胞上,而在血管中未见表达,差异有显著性（P〈0．01）。结论VEGF—C及其受体VEGF—R3促进直肠腺癌淋巴管的病理生成,淋巴管生成提示在为肿瘤细胞提供养分的同时,也为肿瘤转移创造了条件。     

VEGF-C与肿瘤淋巴管生成的临床意义

恶性肿瘤淋巴道转移是影响预后的一个重要因素。血管内皮生长因子-C(vascular endothelial growth factor-C,VEGF—C)也被称为淋巴管生成因子,是VEGF家族的新成员,可诱导多种恶性肿瘤瘤内或瘤周的淋巴管生成和(或)扩张,与淋巴道转移密切相关。本文就VEGF—C与各种恶性肿瘤的发生、发展关系的研究现状以及针对VEGF—C进行的抗肿瘤淋巴道转移治疗情况做一综述。     

VEGF—C和VEGFR-3对结直肠癌淋巴结转移的影响

目的：观察结直肠癌组织中血管内皮生长因子C（VEGF—C）和血管内皮生长因子受体3（VEGFR-3）的表达,探讨其对肿瘤淋巴结转移的影响。方法：采用免疫组化法检测66例结直肠癌组织中VEGF—C及VEGFR-3的表达情况,计算其阳性表达率。结果：VEGF—C、VEGFR-3的表达水平均与结直肠癌淋巴结转移显著相关（P〈0．01）,而VEGF—C的表达与患者的年龄、性别、癌的分化程度等无关（P〉0．05）。结论：VEGF—C可能通过与VEGFR-3的结合刺激了淋巴管的增生、扩张,使癌组织中LMVD增高,并通过提高淋巴管的渗透性,从而对癌的淋巴道转移起促进作用。     

血管内皮生长因子C与乳腺癌

血管内皮生长因子C（VEGF—C）是近年来发现的一种与血管内皮生长因子（VEGF）同源的内皮细胞生长因子，亦被称为特异促淋巴管生成因子。它的主要作用是与淋巴管内皮细胞上的特异受体血管内皮生长因子受体3（VEGFR-3）以及血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）结合，介导了淋巴管的发生、生长和增生。     

颊癌诱导淋巴管生成作用的研究

目的：初步研究颊癌诱导淋巴管生成作用，探讨其与癌淋巴路转移间的相关关系。方法：原位杂交和免疫组化方法研究内皮细胞生长因子VEGF—C及其受体F1t—4在56例口腔颊癌原发灶组织中的表达情况，并统计分析VEGF—C表达与癌浸润方式、淋巴管侵入及淋巴结转移等临床病理表现之间的相关关系。结果：颊癌细胞表达VEGF—C与癌间质淋巴管表达Flt—4显著相关(P＜0．001)，且癌细胞侵入淋巴管及淋巴结转移病例VEGF—C阳性表达率显著高于无转移或未侵入病例(P＜0．001)。结论：颊癌表达VEGF—C和诱导淋巴管生成可能是发生淋巴路转移的重要条件，可作为临床颈淋巴结处理的一个依据。     

血管内皮生长因子C及Podoplanin在人食管癌组织中的表达

目的研究血管内皮生长因子C（VEGF—C）及Podoplanin在食管癌组织中的表达及意义。方法取临床手术切除的50例食管癌组织,用免疫组化方法检测食管癌中VEGF—C及Podoplanin的表达情况。结果在食管癌的癌细胞中可见VEGF—C阳性表达,阳性颗粒主要定位于肿瘤细胞胞浆内,并且进展期食管癌中VEGF-C表达明显高于早期,VEGF-C的表达与患者的性别、年龄无关（P〉0．05）,而与有无淋巴结转移密切相关（P〈0．01）。Pndoplanin只表达于淋巴管内皮细胞,进展期食管癌组织微淋巴管密度（LMVD）明显高于早期食管癌组织（P〈0．01）。结论食管癌癌细胞VEGF—C的表达与肿瘤进展呈正相关,提示VEGF—C可促进食管癌组织淋巴管生成,从而引起癌细胞经淋巴道转移。Podoplanin可作为淋巴管的特异性标记物之一。     

Tiaml-SiRNA质粒转染HCT116细胞对裸鼠移植瘤淋巴管生成的影响

目的研究Tiaml—SiRNA质粒转染HCT116细胞对裸鼠移植瘤中淋巴管生成的影响。探讨Tiaml与结肠癌淋巴管生成的关系。方法裸鼠10只随机分为对照组（n=5）和Tiaml-SiRNA组（n=5），将含Tiaml—SiRNA质粒的HCT116细胞进行裸鼠皮下接种，5周后处死动物，留取肿瘤标本。利用Western blot和免疫组化SP法检测Tiaml、Racl、VEGFc／D蛋白水平的表达，并进行肿瘤淋巴管染色计数。结果干扰组移植瘤中Tiaml、Racl、VEGF-C、VEGF—D蛋白表达较对照组显著降低（P〈0．01），肿瘤内淋巴管生成也显著减少（P〈0．01）。结论通过RNA干扰技术抑制Tiaml的表达，在裸鼠体内可显著抑制移植瘤组织内淋巴管生成。     

VEGF-C在胃癌中的表达及其与淋巴管生成和淋巴结转移相关性研究进展

胃癌是消化道常见的恶性肿瘤，经淋巴道转移是其主要的转移方式。胃癌的转移和复发是影响患者预后的重要因素。血管内皮生长因子-C（VEGF—C）可促进淋巴管内皮细增殖、迁徙，促进淋巴管增生，其在胃癌组织中高表达。本为拟就VEGF—C与胃癌组织的淋巴管生成和淋巴结转移的相关性作一综述。     

血管内皮生长因子-C在肺鳞癌淋巴管生成中的作用

目的　探讨血管内皮生长因子 C在肺鳞癌中的表达及对淋巴管生成的影响。方法　肺鳞癌组 40例 ,肺炎性假瘤组 10例。用免疫组化双染色和单染色法观察组织中VEGF C和淋巴管内皮透明质酸受体 1蛋白表达的情况。结果　肺鳞癌组织周边部淋巴管密度比内部明显增高 (P <0 0 1) ;肺鳞癌组织周边部VEGF C阳性细胞数比内部明显增多(P <0 0 1) ;VEGF C表达阳性细胞密度和淋巴管密度呈正相关 (r =0 90 5 ,P <0 0 1) ;在肺鳞癌组织中VEGF C异位表达在淋巴管内皮细胞上 ,而在血管和炎性假瘤组织淋巴管内皮细胞中未见表达 ,差异有显著性 (P <0 0 1)。结论　淋巴管生成产生在肺鳞癌组织内 ,VEGF C是肺鳞癌淋巴管生成的有力诱导剂。VEGF C异位表达提示 :在肺鳞癌组织内淋巴管内皮细胞促进肺鳞癌淋巴管的病理生成     

VEGF—C与血VWGFR-3在直肠癌组织中的表达及意义

目的探讨血管内皮细胞生长因子-C与血管内皮生长因子受体-3在直肠癌中的表达及意义。方法检测50例直肠癌患者的直肠远端切缘组织中的VEGF—C、VEGFR-3蛋白表达,并取50例正常直肠组织作对照。结果直肠癌患者的癌组织中VEGF—C、VEGFR-3的表达要远高于正常对照组（P〈0．05）,VEGF—C、VEGFR-3的表达与性别、分化程度、浸润深度无关（P〉0．05）;而与淋巴结转移、Dukes分期有关（P〈0．05）,且VEGF—C、VEGFR-3在直肠癌组织中的表达呈正相关。结论VEGF—C、VEGFR-3在直肠癌组织中均呈高表达,二者的表达可能与直肠癌淋巴转移过程有关。     

胃癌组织中VEGF—C、VGFR-3表达和微淋巴管密度的研究

目的探讨血管内皮生长因子C（VEGF—C）及其受体-3（VEGFR-3）在胃癌组织中的表达,分析其表达与微淋巴管密度（LVD）和胃癌生物学行为之间的关系。方法采用组织微阵列技术,通过免疫组化sP法检测胃癌组织标本125例、癌旁正常组织96例中VEGF—C、VEGFR-3的表达,以Podoplanin标记微淋巴管密度（LVD）进行计数。结果VEGF—C和VEGFR-3在胃癌组织和癌旁正常组织中的阳性表达率分别为62．4％、56．0％和10．41％、12．5％,差异有统计学意义（均P〈0．05）,VEGF—C和VEGFR一3表达与LDV、胃癌淋巴结转移、临床分期、远处转移及CEA均呈正相关（P〈0．05）,VEGFR一3表达与Ca19—9呈正相关（P〈0．05）而VEGF—C的表达则与CA19—9无相关（P〉0．05）;胃癌组织中LVD计数为（2．98±0．81）个高于癌旁正常组织中计数（1．82±0．63）个,差异有统计学意义（P〈0．05）,且癌周LVD计数高于癌内LVD计数（P〈0．05）。结论胃癌组织中VEGF—C和VEGFR-3均呈高表达,与淋巴管生成有关并参与了胃癌的发生、浸润和转移。     

两种结肠癌动物模型的淋巴管生成比较

目的探讨建立人结肠癌裸鼠淋巴管生成模型的可能性。方法建立人结肠癌皮下移植瘤及原位种植瘤动物模型,通过免疫组化染色和定量RT—PCR检测淋巴管内皮细胞标记lyve-1（lymphatic vessel endothelial HA receptor-1,淋巴管内皮透明质酸受体-1）,细胞角蛋白20（cytokeratin 20,ck20）及淋巴管生成因子血管内皮生长因子-C（vascular endothelial growth factor-C,VEGF-C）,血管内皮生长因子-D（vascular endothelial growthfactor-D．VEGF-D）及血管内皮生长因子受体-3（vascular endothelial growth factor receptor-3,VEGFR-3）的表达,以比较两者在淋巴管生成的管网数量和淋巴管生成因子的差异。结果与阴性对照组相比．皮下移植瘤及原位种植瘤的VEGF-C,VEGF-D和VEGFR-3的含量明显升高（P〈0．01）,原位种植瘤与皮下移植瘤之间也存在差异（P〈0．05）：而原位种植瘤lyve-1及CK20染色的阳性淋巴管相比皮下移植瘤更为密集。结论原位种植瘤和皮下移植瘤结肠癌动物模型都发生了淋巴管生成,但前者淋巴管生成的数量及形态都较后者更有优势,为进一步研究结直肠癌淋巴道转移机制．药物干预及抗转移治疗提供了建立较理想动物模型的参考。     

VEGF-C及其受体VEGFR-3 mRNA在大肠癌的表达和意义

目的研究大肠癌VEGF-C和VEGFR-3 mRNA的表达与大肠癌淋巴管生成的关系。方法采用RT—PCR检测32例新鲜大肠癌及相应正常组织中VEGF—C和VEGFR-3 mRNA表达，免疫组化染色淋巴管内皮特异标记物podoplanin计数淋巴管密度，以血管标记物CD34染色做对比。结果大肠癌VEGF—C及其受体VEGFR-3 mRNA水平显著高于正常组织，且二者表达具有显著正相关性。大肠癌VEGF-C mRNA高表达组癌周淋巴管密度显著高于低表达组。伴有淋巴管受累或淋巴结转移组VEGF-C mRNA显著高于无淋巴管受累或淋巴结转移组。结论VEGF-C／VEGFR-3信号转导途径可能对大肠癌癌周淋巴管生成具有重要作用，并可能进而促进癌组织淋巴结转移。     

VEGF—C和HER一2在乳腺癌中表达的相关性

目的探讨血管内皮细胞生长因子-c（VEGF—C）和HER-2在乳腺癌转移中的作用及其二者的相关性，为针对性的治疗提供依据。方法采用免疫组化S—P法检测42例乳腺癌组织中VEGF—C和HER-2的表达。在光镜下进行阳性细胞的计数和染色强度分级。结果42例乳腺癌组织VEGF—C阳性率为71．4％（30／42），HER-2阳性率为38．1％（16／42），VEGF—C阳性率转移组（90．9％）高于未转移组（50．0％），P〈0．01；HER-2的阳性表达与淋巴结转移也密切相关（P〈0．05）。VEGF—C比HER-2的阳性率高，16例HER-2表达阳性的病例中有15例VEGF—C的表达阳性（P〈0．05）。结论VEGF—C和HER-2的表达均与肿瘤细胞经淋巴管的转移密切相关，VEGF—C的表达有相对独立性，HER-2可以加强VEGF—C的表达。     

三氧化二砷对结肠癌小鼠移植瘤淋巴管形成与MMP-9表达的影响

目的探讨三氧化二砷（As：O,）对结肠癌淋巴管形成与MMP-9表达的影响。方法建立结肠癌小鼠移植瘤模型,分为1mg／（kg·d）As2O3,组、2mg／（kg·d）As：0,组和生理盐水组（注射等体积生理盐水）。应用免疫组织化学方法检测肾小球足突细胞黏蛋白（podoplanin）、血管内皮生长因子C（VEGF—C）、基质金属蛋白酶9（MMP-9）的表达并计数微淋巴管密度（MLD）。结果As2O3处理组VEGF—C和MMP-9的表达均较生理盐水组明显减弱,2mg／（kg·d）As2O3组VEGF—C和MMP-9的表达明显弱于1mg／（kg·d）As2O3组;As2O3处理组MLD较生理盐水组明显减少,2ms／（kg·d）As2O3组MLD明显少于1mg／（kg·d）As2O3组;以上差异均具有统计学意义。结论As2O3对小鼠结肠癌移植瘤的淋巴管形成与MMP-9表达均有抑制作用。     

VEGF-C在大肠癌淋巴管生成及淋巴道转移中的作用

大肠癌是消化道常见的恶性肿瘤，且发病率日益增高，而肿瘤的淋巴道转移是导致患者最终死亡的重要因素，近年来越来越受到重视。血管内皮生长因子-C（Vascular endothelial growth factor-C，VEGF—C），是第一个被发现的能够诱导淋巴管生成的生长因子，且是目前为止发现的最具特异性的淋巴管内皮生长刺激因子。     

直肠癌中肿瘤相关巨噬细胞、基质金属蛋白酶-9与微淋巴管生成关系

目的：研究直肠癌的微淋巴管生成情况、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）计数与基质金属蛋白酶（MMW）-9表达的关系,探讨TAM与MMP-9在直肠癌微淋巴管生成中的作用。方法：通过免疫组化法测定41例直肠癌标本微淋巴管密度（LMVD）、TAM密度及MMP-9的表达,并分析LMVD、MMP-9与直肠癌其它临床病理学因素间的关系。结果：①直肠癌组织LMVD、TAM密度、MMP-9的表达明显高于正常组织（P〈0．05）。②TAM浸润与MMP-9表达和肿瘤微淋巴管生成相关（P〈0．05）。③三者与肿瘤分化程度、Dukes分期、淋巴浸润和淋巴结转移等有不同程度的相关性。结论：TAM与MMP-9、直肠癌微淋巴管生成在直肠癌转移中起着重要的作用,MMP-9很可能是肿瘤微淋巴管生成的始动因子之一。     

绿茶提取物EGCG对实验性口腔鳞癌移植瘤淋巴管形成的影响

目的探讨绿茶提取物EGCG对口腔鳞癌淋巴管形成的影响。方法选取24只5周龄的BALB／c裸鼠,利用人舌癌细胞株Tea8113制备实验性口腔鳞癌移植瘤。随机分成3组,分别喂食含有0（1组）、0．01％（2组）、0．1％（3组）EGCG的自来水。采用免疫组化法检测移植瘤中血管内皮生长因子-C（VEGF-C）的表达及徽淋巴管密度。结果EGCG能明显抑制移植瘤中VEGF—C的表达,显著减少微淋巴管的密度,并存在浓度依赖性。结论EGCG能减少实验性口腔鳞癌移植瘤中淋巴管的形成,有望为今后临床应用提供实验研究基础。     

PTTG、VEGF-C 基因过表达与非小细胞肺癌发生、发展的关系及其临床意义

目的：检测非小细胞肺癌（NSCLC）组织中垂体瘤转化基因（PTTG）及血管内皮生长因子 C（VEGF C）的表达和微淋巴管密度值（LMVD），探讨它们与NSCLC发生、发展的关系及其临床意义。方法：实时荧光定量PCR和免疫组化分别检测NSCLC中 PTTG、VEGF C mRNA 和蛋白的表达，结合临床病理特征及预后进行分析。同时，对随访资料进行生存分析，绘制生存率曲线，探讨PTTG、VEGF C 对肺癌患者预后的影响。结果：PTTG、VEGF C mRNA 和LMVD值在不同性质肺组织中的表达差别均有统计学意义(P<0.05)，在不同年龄、性别、是否吸烟、肿瘤大小、组织学类型及分化程度组间差别无统计学意义(P>0.05)，在TNM分期、淋巴结转移与否及预后组间差别有统计学意义(P<0.05)。PTTG、VEGF C蛋白表达在淋巴结转移与否及预后组间差别有统计学意义(P<0.05)。生存率曲线显示，PTTG、VEGF C 高表达者生存时间均短于低/无表达者(P=0.030，0.027，n=65)。PTTG表达与VEGF C、LMVD密切相关，随着PTTG表达增加，VEGF C分级及LMVD值亦增加。结论：PTTG、VEGF C 的过表达促使肿瘤微淋巴管生成，进而促进了肿瘤细胞淋巴结转移；PTTG和VEGF C表达可作为判断NSCLC生物学行为及肺癌患者预后的良好指标；VEGF C有望成为肺癌抗淋巴管治疗的新靶点。