淀粉样前体蛋白在阿尔茨海默病分子生物学和临床医学中的研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种常见的老年性痴呆症,主要病理表现有两种,即:细胞内发生神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs)、细胞外产生淀粉样沉积物(俗称老年斑,senile plaques,SP).NFTs的聚集主要是微管Tau蛋白异常高度磷酸化的生成;SP的淀粉样沉积物主要成份是β-淀粉样肽(Aβ,包括Aβ40和Aβ42),由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)分解而来,被认为在AD的发病机制中起着十分重要的作用.近年来很多研究都集中在α、β和γ-分泌酶对APP的作用和Aβ生成的影响上,以及家族性AD(FAD)和散发性AD(SAD)的发病原因和进程的研究.本文主要综述了APP的代谢通路与淀粉样物生成对AD发病的假说;早发性和迟发性AD与APP、PS1、PS2和ApoE基因突变的关系,以及目前Aβ疫苗对AD治疗和预防作用的研究进展.     

急性应激加速阿尔茨海默症发生与发展

目的评估急性应激对阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)发生与发展的影响。方法利用急性束缚的方法建立急性应激模型,处理C57小鼠2h后,用荧光底物实验、ELISA和westernblot方法等检测比较急性应激组与对照组之间的β淀粉样蛋白(amyloid-β,Aβ)水平、γ-分泌酶(γ-secretase)活性及Tau蛋白磷酸化的变化,并用Sigmaplot软件对结果进行统计分析。结果研究发现急性应激能使C57小鼠海马中γ-分泌酶的活性增强、Aβ产生增加及Tau蛋白的磷酸化水平升高。结论急性应激可能对AD的发生与进展有重要作用。     

胆固醇在阿尔茨海默病发病机制中的作用

一、AD 的β淀粉样多肽假说无论早发型还是迟发型 AD,它们的一个共同特征是β淀粉样多肽(Beta-amyloid,Aβ)在脑的特定区域的异常聚集。这种异常聚集在细胞外形成老年斑,是 AD 特征性的病理改变之一。APP 加工代谢的主要途径有二:①是非淀粉样肽原途径或所谓结构性分泌途径(constitutive secretory),即由α分泌酶(α-secretase)水解 AβLys16-Leu17产生一个100kD 的可溶性 APP N 端和一个9kD 的膜结合的 APP C 端;②是淀粉样肽源途径,即先由β分泌酶(β-secretase,β-site APPcleaving enzyme,BACE)切割 APP N 端,然后由γ分泌酶(γ-secretase)切割跨膜区从而生成Aβ。γ分泌酶可以裂解Aβ339～44之间的肽键,从而产生39～43个氨基酸的有神经     

miR-132/212在AD相关认知功能障碍中的研究进展

阿尔茨海默病(AD)是一种大脑神经元的神经退行性病变,主要由神经元细胞外β淀粉样蛋白沉积和细胞内Tau蛋白过度磷酸化形成的老年斑和缠结的神经纤维导致。现阶段对AD的确切发病机制还不十分清楚,尚无有效的治疗能预防和阻止AD相关认知功能的进展。微RNA(miRNAs)参与转录后基因表达调控,通过调节淀粉样蛋白前体或β分泌酶1等基因参与AD发病过程,近年来对miRNAs的研究成为热点。在AD大脑和脑脊液中miRNAs的表达改变,其中miR-132/212备受关注。     

淀粉样蛋白在阿尔茨海默病中的作用及机制研究

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)亦称老年性痴呆症,是引起痴呆的重要疾病来源,是一种以进行性认知功能障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病.自1906年Alzheimer首次命名并报道该疾病以来,人们一直在寻找其发病机制及预防和治疗措施.虽然AD的病因复杂,但其具有三个特征性的病理改变,即形成以淀粉样蛋白(Aβ)沉积为核心的老年斑(SP)[1],Tau蛋白过度磷酸化异常聚集形成的神经元内神经纤维缠结(NFTs),神经元脱失.尽管发病机制目前还不十分明确,但Aβ作为AD发病的始动因子已基本得到认可.     

Tau蛋白过度磷酸化对阿尔茨海默病的影响

阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是最常见的慢性神经退行性疾病之一,从组织病理学角度来看,其特征是过度磷酸化的Tau蛋白在细胞内聚集形成神经原纤维缠结(neurofibrillarytangles, NFTs)和脑中β淀粉样蛋白沉积形成老年斑(senile plaque,SP),这被认为是AD治疗的主要靶标。然而,迄今为止还未能研发出能够彻底治愈AD以及预防AD发生的药物。最近的研究表明,Tau蛋白的过度磷酸化对AD发生发展的影响作用越来越大,本文主要围绕Tau蛋白过度磷酸化对AD的影响进行综述。     

灌胃对老龄大鼠海马内APP裂解酶基因表达的影响

与阿尔茨海默病(AD)相关的酶主要是指淀粉样蛋白前体(β-amyloid precursor protein,APP)裂解酶,目前所知道的包括α-分泌酶(主要为a disintegrin and metalloproteinase(ADAM)10和ADAM17)、β-分泌酶(β-secretase,主要为BACE1)和γ-分泌酶(主要为presenilin1,PS1).     

Tau蛋白过度磷酸化与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆类型,Tau蛋白异常过度磷酸化是其主要的发病机制之一。Tau蛋白是脑内一种微管相关蛋白,受蛋白激酶(磷酸化)和蛋白磷酸酯酶(脱磷酸化)的调节。Tau蛋白功能异常改变可能是神经元功能障碍和死亡的必要环节。该文对Tau蛋白的结构与功能,Tau蛋白过度磷酸化,Tau蛋白磷酸化调节及Tau蛋白、β淀粉样蛋白与AD的关系进行阐述。     

靶向β和γ分泌酶治疗阿尔茨海默病的研究进展

β淀粉样蛋白沉积所形成的老年斑是阿尔茨海默病(AD)的三大病理改变之一.淀粉样蛋白代谢关键的分泌酶成为治疗AD很有潜力的靶点,β和γ分泌酶及其抑制剂成为AD的研究热点.本文介绍了近年来在β淀粉样蛋白假说、分泌酶及其抑制剂上所取得的研究进展和尚存在的不足,为此类新药的开发提供一个很好的参考依据.     

AMPK/SIRT1-PPARγ-PGC1α-BACE1信号通路及其相关因子在阿尔茨海默病病理改变中的作用

阿尔茨海默病(AD)是老年人常见的中枢神经系统退行性疾病,主要病理表现为β淀粉样蛋白(Aβ)积聚形成神经炎性斑、过度磷酸化的微管Tau蛋白形成神经元纤维缠结、神经元缺失和胶质增生,其中Aβ的生成和清除研究较多。大脑能量代谢异常可导致上述AD样病理变化,而AMP活化的蛋白激酶(AMPK)活化后可改善大脑能量代谢,通过抑制β位淀粉样前体蛋白裂解酶1表达及活性,进而调节淀粉样前体蛋白的裂解,以减少Aβ的生成,过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)及过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α(PGC-1α)也具有类似的作用。此外,AMPK与沉默信息调节因子1的激活及相互作用对PPAR-γ、PGC-1α的信号转导及生理功能起重要作用。     

泛素蛋白酶体通路与阿尔茨海默病

目的对泛素蛋白酶体通路与阿尔茨海默病之间的关系进行正确的认识,进一步了解AD的病理机制,明确AD治疗靶点。方法查阅相关研究文献资料,从AD的病理学特点、AD脑中APP的代谢、UPP系统的组成和功能、UPP与Tau的过度磷酸化聚集进行综述。结果和结论泛素蛋白酶体通路受抑制或功能缺陷在Tau的过度磷酸化/聚集和β-分泌酶活性增加引起Aβ聚集终致AD发病中至关重要。开发安全高效的泛素蛋白酶体调节剂发挥抑制BACE1的活性作用,减少Aβ增加聚集和Tau蛋白过度磷酸化等,抑制病理产物形成PHF,SP和NFTs的产生是科研新思路。     

β淀粉样蛋白诱导大鼠海马神经元Tau蛋白异常磷酸化及雌激素的保护作用

目的:研究β淀粉样蛋白诱导大鼠海马神经元Tau蛋白异常磷酸化及雌激素的保护作用。方法:将24只SD大鼠随机分为正常对照组、AD组、AD 雌二醇组,每组8只。除正常对照组以外的16只大鼠海马内注射凝聚态Aβ25-35制成阿尔茨海默病(AD)模型;AD 雌二醇组大鼠于建模后2周,皮下注射雌二醇。三组大鼠Morris水迷宫检测大鼠认知功能,B ielschowsk i染色法观察海马神经元形态,免疫组化法观察Tau蛋白异常磷酸化变化。结果:AD 雌二醇组大鼠Morris水迷宫测试明显优于AD组(P<0.001);海马CA1区Tau蛋白磷酸化阳性细胞数(26.2±3.5、49.2±3.1、61.5±4.5、42.1±2.7、61.2±2.3、24.0±1.6)明显少于AD组(45.4±3.1、106.7±7.6、79.3±3.2、67.7±2.9、97.5±2.9、46.7±5.8)(P<0.01);海马CA1区神经元形态较AD组规则。结论:β淀粉样蛋白可诱导大鼠海马神经元Tau蛋白出现异常磷酸化,雌激素替代治疗,可改善AD大鼠的认知功能,并抑制海马Tau蛋白的异常磷酸化。     

阿尔茨海默病中Tau蛋白与相关分子作用的探究

阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease, AD）是一种致死性神经退行性脑病,细胞外间隙β淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的老年斑以及细胞内过度磷酸化Tau蛋白聚集形成的神经原纤维缠结（NFTs）是其主要特征性病变。Tau蛋白的异常与阿尔茨海默病的神经变性和记忆认知减退密切相关。而Tau蛋白与相关分子的相互作用进一步促进了阿尔茨海默病的发生发展。本文综述了Tau蛋白与Aβ、14-3-3ζ、p62在阿尔茨海默病中的相互联系和作用。     

雌激素对阿尔茨海默病大鼠学习记忆及海马神经元损伤保护作用的研究

目的:观察雌激素对阿尔茨海默病(AD)大鼠学习记忆及海马神经元损伤的影响,探讨雌激素神经保护的机制. 方法:选取雌性成年SD大鼠24只,随机分为对照组、AD 雌二醇(E2)组、AD组,每组8只.Morris水迷宫检测大鼠学习记忆功能,苏木精-伊红(H-E)染色及Bielschowski染色法观察海马神经元形态,免疫组化法观察Tau蛋白异常磷酸化变化及GSK-3β活性.结果:与AD组相比,AD E2组大鼠迷宫测试明显改善(P<0.01);海马CA1区神经元纤维形态规则,Tau蛋白磷酸化阳性细胞数明显减少(P<0.01),Tau蛋白表达减少,且GSK-3β总量及磷酸化GSK-3β含量均有所增加.结论:雌激素治疗可改善Aβ诱导的大鼠学习记忆障碍及海马神经元损伤,可能通过作用GSK-3β导致Tau蛋白去磷酸化,从而达到保护神经的目的.     

阿尔茨海默病病因及治疗药物研究进展

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD) 又称原发性老年痴呆症,是一种神经系统退行性疾病,临床以记忆力、感觉能力、判断力、思维能力、运动能力、情感反应等降低为主.其主要病理特征为[1]:①颞叶和海马皮质等部位神经元丢失;②神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs);③老年斑(senileplaques,SPs),其主要成分为β淀粉样蛋白多肽(β-amyloid peptide,Aβ);④脑血管淀粉样病变,其特征性病理改变为神经元丢失、NFTs和SPs.目前AD的发病机制还不清楚,也未研制出预防和治疗AD的理想药物.因此,充分认识AD的发病机制,寻找相应预防和治疗AD的有效药物是本领域今后发展的方向.     

胆碱能神经元及其受体与阿尔茨海默病的关系

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）,是与年龄相关的进行性记忆丧失和高级认知功能减退的神经系统退行性疾病。其病理变化主要表现为：细胞外聚集的β淀粉样蛋白（β-amyloid protein,Aβ）沉积形成的老年斑块、细胞内高度磷酸化Tau蛋白所致的神经元纤维缠结（NFT）,以及前脑基底胆碱能神经元的显著丢失。AD发病率占65岁以上人群的8％-10％,且正以每5年1倍的速度递增。AD发生的确切机制目前仍未清楚,多数学者认为主要是脑内胆碱能系统受到损害,并提出了“胆碱能假说”：前脑基底胆碱能神经元的退变及大脑皮质和其他区域胆碱能递质的缺失是AD患者认知失常的主要原因。本文就脑内胆碱能神经元及其受体与AD的关系做一综述。     

β-淀粉样肽与阿尔茨海默病

阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是老年人群中最常见的一种痴呆症,为病因和发病机制尚不清楚的神经系统退行性病变。AD的组织病理学表现主要为老年斑(senile plaques,SP),神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFTs),以及由凋亡引起的区域性神经细胞死亡等。患者脑内老年斑主要是由具有神经毒性和血管毒性的β淀粉肽(β-amyloid,Aβ)生成。由于AD为多因异质性疾病,目前Aβ-淀粉样肽级联假说引起广泛关注和重视,本文就近年关于Aβ与AD的关系作一综述。     

测定海马脑片可溶性淀粉样前体蛋白分泌量的方法

淀粉样蛋白 (am yloidβ- protein,Aβ)在阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)的发生、发展中有着重要意义 [1 ,2 ] ,它系病理情况下 ,由淀粉样前体蛋白 (APP)经历β、γ分泌酶两次加工和剪切而成 ;而正常情况下 APP通过 α分泌酶生成可溶性淀粉样前体蛋白 (s APP) ,因此 Aβ的产生与s APP的产生相互制约。 AD患者尸解时其大脑 Aβ含量升高而 s APP含量下降 ,证实上述说法并提示 s APP水平测定具有的重要意义。谷氨酸刺激皮质脑片、电刺激海马脑片 [3,4] 等研究表明有多种因素可以调节 s APP分泌。本实验结合递质刺激与海马结…     

胆固醇在阿尔茨海默病发病机制中的作用

一、AD的β淀粉样多肽假说 无论早发型还是迟发型AD，它们的一个共同特征是β淀粉样多肽（Beta-amyloid，邯）在脑的特定区域的异常聚集。这种异常聚集在细胞外形成老年斑，是AD特征性的病理改变之一。APP加工代谢的主要途径有二：①是非淀粉样肽原途径或所谓结构性分泌途径（constitutive secretory），即由α分泌酶（α-secretase）水解AβLys16-Leu17产生一个100kD的可溶性APPN端和一个9kD的膜结合的APP C端；     

细胞因子在阿尔茨海默病的发生和发展中的作用

<正>阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种常见的神经系统退行性疾病,临床表现为进行性认知功能减退,典型病理改变为老年斑(senile plaque,SP)、神经原纤维缠结(neuronal fibrillary tangles,NFT)及神经元丢失,病情呈进行性加重,病因迄今未明。AD的一项重要病理特征是脑内存在大量老年斑(SP),其主要成分是Aβ。Aβ源自β淀粉样蛋白前体蛋白(APP)。APP首先经β分泌酶途径裂解为sAPPβ及C99肽段,后者在γ分泌酶的作用下产生