细胞焦亡在胃癌中的作用及中医药调控研究进展

细胞焦亡是区别于细胞凋亡、坏死、细胞增多症、铁死亡和自噬的一种新型炎性胱天蛋白酶（Caspase）依赖性程序性细胞死亡。细胞焦亡依赖于Caspase蛋白家族的激活，切割关键介质蛋白使细胞膜形成孔隙，诱导促炎细胞因子白细胞介素-1β和白细胞介素-18成熟并释放到细胞外环境中，产生级联炎症反应。胃癌是一种恶性的消化道肿瘤疾病，具有难治愈、预后差、放化疗并发症多等特点。目前胃癌的发病机制尚不明确，越来越多的研究发现，细胞焦亡与胃癌发生发展关系密切，这种新型的死亡方式被广泛关注。细胞焦亡对于胃癌而言是一把双刃剑，一方面可以释放促炎细胞内容物来放大或维持炎症，诱导细胞的“炎-癌”转化；另一方面细胞焦亡可以增强化疗药物的敏感性，增强治疗效果，提高胃癌生存率。近年来，中医药抗肿瘤作用机制的研究成为研究热点，并在临床应用中疗效显著，因此，以中医药调节细胞焦亡作为切入点可能是未来治疗胃癌的新方向。基于上述研究，该文总结了细胞焦亡关键蛋白与胃癌发生、发展的作用机制，归纳了中药复方及中药活性成分通过介导细胞焦亡通路，减轻胃黏膜损害，降低胃癌发生率，以及预防肿瘤转移与复发的作用，以期为今后探索细胞焦亡机制和中医药治疗胃癌提供新思路。     

基于细胞焦亡探讨中草药抗肿瘤作用的研究进展＊

细胞焦亡是一种非凋亡形式的新型程序性细胞死亡方式。通过caspase‐1依赖的经典途径和caspase‐4/5/11依赖的非经典途径激活Gasdermin蛋白，导致细胞膜孔形成，伴随炎症小体激活释放炎性因子IL-1β和IL-18，最终导致细胞死亡。近年来越来越多研究发现细胞焦亡与肿瘤的发生发展密切相关。细胞焦亡相关的炎症小体、caspase酶、Gasdermin蛋白等参与肿瘤细胞生长、迁移、分化，诱导细胞焦亡可发挥肿瘤抑制功能并引起抗肿瘤免疫反应，表明细胞焦亡是抗肿瘤治疗的重要靶点。本文通过综述细胞焦亡的发生机制及其在肿瘤中的作用，总结分析中草药有效成分通过细胞焦亡途径发挥抗肿瘤作用的分子机制，以期为肿瘤的预防和治疗提供新思路、新策略。     

细胞焦亡与肝脏疾病的相关性及中医药研究进展

细胞焦亡又称细胞炎性坏死，其形态学特征、发生及调控机制不同于凋亡、坏死等细胞死亡方式，是近年来发现并证实的一种依赖半胱氨酸天冬氨酸蛋白水解酶（Caspase）的新型程序性细胞死亡方式。研究表明，细胞焦亡与肝脏疾病发生过程密切相关，在酒精性肝病（ALD），非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），肝纤维化和肝癌等病变过程中可能发挥着重要作用。细胞焦亡主要通过经典途径NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体活化Caspase-1，进而裂解效应蛋白消化道皮肤素D（GSDMD），释放白细胞介素-18（IL-18），白细胞介素-1β（IL-1β）等促炎细胞因子引起肝细胞炎性损伤，进而促进肝病的发生发展。临床上使用中药治疗肝脏疾病疗效独特，不良反应较低。中药干预肝脏疾病后，其阻断细胞焦亡信号通路方式为①抑制NLRP3炎症小体多蛋白复合物的组装和激活；②降低Caspase-1或Caspase-4/Caspase-5/Caspase-11的活性；③抑制GSDMD的裂解，减少IL-18和IL-1β促炎细胞因子的释放。通过这几个方面阻断焦亡信号通路，减轻肝脏炎症程度，从而发挥抗肝病作用。因此，深入研究细胞焦亡有利于认识肝脏疾病发生发展和转归中的作用，增强或抑制焦亡可能为中药防治肝病提供新策略。目前针对经典焦亡信号通路中的关键蛋白NLRP3炎症小体成为中药抗肝病靶点之一。该文简要概述了细胞焦亡与肝脏疾病的关系，对近年来中药单体、复方、有效部位和提取物的干预情况进行归纳总结，为进一步探索细胞焦亡致病机制及中药治疗肝脏疾病提供重要指导。     

细胞焦亡对脑梗死神经修复的影响

急性脑梗死(ACI)的病理过程及作用机制涉及多因素多环节,其中炎症反应充当着重要角色。新近发现细胞焦亡是一种介于细胞死亡和凋亡之间的高度炎性细胞死亡模式,主要依赖Caspase–1的经典途径介导的炎症反应,诱导神经细胞裂解焦亡的同时加重ACI的炎症病理损伤。中医药通过其独特的优势多靶点、多途径地干预炎症反应获益。因此,进一步研究细胞焦亡对ACI患者神经修复的影响,以及中医药对细胞焦亡的干预机制,可以为ACI防治的研究提供新的思路。     

细胞焦亡与溃疡性结肠炎及中医药调控的研究进展

细胞焦亡是不同于细胞坏死、凋亡、自噬的细胞程序性死亡的一种新形式,表现为细胞不断肿胀直至胞膜破裂,导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。细胞焦亡信号通路分为依赖于半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)的经典途径和依赖于半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-4,5,11(Caspase-4,5,11)的非经典途径,其中经典途径中Caspase-1的激活依赖于炎性小体发挥作用,非经典途径则是直接激活Caspase-4,5,11,最终导致gasdermin D(GSDMD)蛋白裂解,诱导膜孔隙的形成,白细胞介素-1β(IL-1β),IL-18成熟及释放,细胞膜破裂而发生焦亡。溃疡性结肠炎是一种消化系统常见的疑难病,具有病程长、易复发、难治愈等特点。目前其发病机制尚未完全清楚,但近年研究发现细胞焦亡对溃疡性结肠炎的发生发展有重要作用。中医药防治该病由来已久,临床疗效显著,研究发现中药防治该病的作用机制与炎症小体、焦亡产物IL-1β,IL-18等关系密切,中医药调控溃疡性结肠的分子机制与细胞焦亡存在一定相关性。故本文就细胞焦亡与溃疡性结肠炎之间关系及中医药的调控作用进行综述。     

基于网络药理学及实验研究探讨紫檀芪调控凋亡及GSDME介导的细胞焦亡途径抗脑胶质瘤的作用机制北大核心CSCD

研究天然化合物紫檀芪(pterostilbene,PTE)通过调控细胞焦亡及凋亡途径发挥抗脑胶质瘤的作用,通过网络药理学及分子对接方法分析PTE抗脑胶质瘤的可能通路及靶点。通过网络药理学筛选PTE作用靶点和脑胶质瘤靶点,构建靶点网络及蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络,预测PTE可能作用靶点,通过AutoDock对核心靶点进行分子对接,通过富集分析预测PTE抗胶质瘤的作用途径;通过CCK-8法检测PTE对胶质瘤细胞U87MG、GL261细胞活力的影响;使用不同浓度PTE处理U87MG、GL261细胞,通过克隆形成实验检测PTE对细胞增殖的影响;划痕实验检测不同浓度PTE对胶质瘤细胞迁移能力的影响;采用Hoechst染色法观察PTE诱导胶质瘤细胞凋亡情况;采用JC-1染色法检测线粒体膜电位变化;通过倒置显微镜及乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)释放实验观察PTE对胶质瘤细胞的焦亡诱导作用,Hoechst 33342/PI双染色法检测胶质瘤细胞膜的完整性;Western blot检测PTE诱导胶质瘤细胞后的细胞焦亡及凋亡相关蛋白表达变化。该研究共获得PTE抗脑胶质瘤的靶点37个,富集分析提示PTE通过多种信号途径包括癌症途径、癌症中蛋白聚糖、PI3K/AKT通路、凋亡调节通路等途径发挥抗脑胶质瘤的作用;分子对接显示PTE与主要靶点之间具有良好的结合活性;与空白组相比,PTE能显著降低U87MG、GL261细胞活性;与空白组相比,PTE组细胞的增殖、迁移、贴壁能力显著降低;与空白组比较,PTE可以诱导2种胶质瘤细胞凋亡,并且随药物浓度升高作用越明显;与空白组比较,PTE可以诱导U87MG细胞线粒体膜电位下降,并且随药物浓度升高作用越明显;与空白组相比,PTE组胶质瘤细胞出现焦亡特异性外观增多和LDH释放逐渐增加;Hoechst 33342/PI染色显示,与空白组相比,PI阳性细胞数量随着PTE浓度增加而显著增多;与空白组比较,PTE组凋亡相关蛋白活化聚(ADP-核糖)聚合酶1(cleaved PARP1)、Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein,BAX)表达水平明显升高,B淋巴细胞瘤(B-cell lymphoma,Bcl)-2表达水平明显降低;与空白组比较,PTE组细胞焦亡相关蛋白活化半胱天冬酶3(cleaved caspase-3)、焦孔素E(gasdermin E,GSDME)-N活化水平明显升高,焦孔素D(gasdermin D,GSDMD)-N、活化半胱天冬酶1(cleaved caspase-1)活化水平未见明显变化。综上,PTE通过抑制细胞活力、增殖、迁移能力发挥抗脑胶质瘤的作用,并可通过激活caspase-3/GSDME介导的细胞焦亡途径及线粒体凋亡途径发挥抗脑胶质瘤效应。     

基于细胞焦亡探讨中医药干预肿瘤炎性微环境的新机制

细胞焦亡是一种能产生炎性反应并引发细胞膜破裂、溶解的新型死亡方式。该死亡方式依赖于半胱氨酸蛋白酶家族1的启动,以致炎性反应小体在病原体的反应下聚集,从而发生焦性细胞死亡。焦亡的细胞在形态学、生物学、基因学特征上与传统的细胞死亡方式均有明显的不同。细胞焦亡已被发现参与多种人类疾病进程,而在肿瘤发生发展中扮演的角色也引起高度关注。因此,细胞焦亡发生机制及传导通路的研究,将为肿瘤的防治提供重要的治疗策略。本文基于细胞焦亡的生物学特征和信号传导通路,以及焦亡与传统细胞死亡方式的区别,结合中医药在肿瘤中应用特点,为探索中医药治疗肿瘤的新策略提供了理论依据。     

基于细胞焦亡理论探讨中医药防治类风湿关节炎研究进展

细胞焦亡属于一种新发现的程序性细胞死亡，是机体重要的天然免疫反应，在抗击感染中具有重要作用。研究表明，细胞焦亡在类风湿关节炎的发生发展中扮演着重要的角色。中医药在防治类风湿关节炎中具有独特优势，如何利用细胞焦亡理论指导中医药有效防治类风湿关节炎是该领域新的研究热点。该文从细胞焦亡理论概述、作用机制和信号通路、在类风湿关节炎治疗中的应用及基于细胞焦亡理论的中药活性研究等方面进行了整理和总结，发现细胞焦亡的发生与胱天蛋白酶-1（Caspase-1）依赖的经典型炎症小体通路和Caspase-1非依赖的非经典型炎症小体通路有关，细胞焦亡在类风湿关节炎的发生发展、治疗中都发挥着重要的调控作用，这将为类风湿关节炎的治疗提供了新的策略。同时对中药干预细胞焦亡发挥生物活性的整理发现，诸如苗族药验方四大血、独活寄生汤、石榴苷、芍药苷单体衍生物等多种中药有效成分，均能够通过调节细胞焦亡发挥抗风湿等生物活性，为细胞焦亡理论的深入研究及指导中医药防治类风湿关节炎提供理论了依据和研究思路。     

基于NLRP3焦亡通路的中药干预溃疡性结肠炎的研究进展

溃疡性结肠炎（UC）主要发生于结直肠,该病病理机制复杂,与肠道的不可控性炎症反应密切相关。当前,西医主要使用糖皮质激素、免疫抑制剂等减轻肠道炎症,虽然可以在一定程度上阻遏UC的进展,但不良反应较大。越来越多研究证实,中医药防治UC具有明显的优势,可显著降低该病复发率。细胞焦亡是一种新型细胞死亡方式,可破坏细胞结构,释放胞内促炎物质,介导UC肠道免疫反应。研究人员认为中医药对细胞焦亡的干预主要表现为促进细胞焦亡（损其有余）和抑制细胞焦亡（补其不足）,这与调节阴阳相一致。其中,中药主要通过抑制细胞焦亡（补其不足）,减轻肠道免疫反应,起到治疗UC的作用。近年来,业界开展了大量研究探索中药通过调控NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)焦亡通路治疗UC的作用机制,结果表明NLRP3焦亡通路是中药治疗UC的关键靶通路。但目前尚缺乏关于中药抑制NLRP3焦亡通路进而治疗UC的全面系统的总结。该文以“细胞焦亡”“NLRP3”“溃疡性结肠炎”及“中药”等为关键词,检索和分析近年来该领域中英文文献,发现调控NLRP3焦亡通路的中药主要包括清热燥湿类、调和气血类、行气通腑类和健脾祛湿类,这可为科研...     

细胞焦亡与心血管疾病的关系及中医药防治研究进展

细胞焦亡是由caspases激活启动的程序性细胞死亡,参与多种心血管疾病的发生与发展。gasdermin蛋白家族是细胞焦亡发生的关键执行蛋白,可增加细胞膜通透性,介导炎症因子释放,加重炎性损伤。中医药凭借其多组分、多靶点等特点在心血管疾病中表现出独特的治疗优势。当前,基于细胞焦亡学说如何有效防治心血管疾病成为该领域新的研究热点。该文从中医药及现代医学理论角度出发,归纳总结细胞焦亡在动脉粥样硬化、心肌梗死、糖尿病心肌病、高血压病、心肌炎等心血管疾病中的作用,同时综述了包括中药活性单体、粗提取物及复方制剂等传统中医药通过调控细胞焦亡途径发挥心血管保护作用的表现,为临床上中医药防治心血管类疾病的应用提供了理论依据。     

细胞焦亡与关节炎的研究进展

细胞焦亡是一种新近发现并已证实的伴随炎症反应的程序性细胞死亡方式,其经典炎症小体途径由半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1(caspase-1)介导,而caspase-1存在于大部分关节炎的滑膜组织中。越来越多的研究发现,细胞焦亡相关信号通路在关节炎的发展过程中扮演着重要的角色,因而细胞焦亡可能会为治疗关节炎提供全新的药物靶点。本文就细胞焦亡的特征和分子机制及与细胞焦亡相关的关节炎(骨关节炎、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、痛风性关节炎)的研究进展进行了综述,以期为关节炎的治疗提供理论参考。     

藤黄酸抗肿瘤作用机制及联合用药研究进展

恶性肿瘤是全球面临的共同难题,同时也给世界各国带来了超负荷的经济负担。藤黄酸是藤黄Garcinia hanburyi中一种笼状呫吨酮类活性成分,具有抗炎、改善视网膜病变、脏器保护等多种药理活性。近年来,大量研究证实藤黄酸可作为一种潜力巨大的抗肿瘤化合物用于肝癌、肺癌、乳腺癌、结直肠癌等多种癌症的治疗,其机制涉及抑制细胞增殖、阻碍迁移和侵袭、诱导凋亡和自噬、抑制血管生成、诱导铁死亡和焦亡、靶向肿瘤炎症微环境和免疫调控等。此外,大量研究发现藤黄酸可与多种化疗药物或天然产物联合用于癌症的协同治疗。因此,重点总结了藤黄酸的抗肿瘤作用机制及其协同其他药物抗肿瘤的研究进展,为藤黄酸抗肿瘤研究提供参考依据。     

细胞焦亡与血管性认知障碍的相关性及中医药研究进展北大核心CSCD

细胞焦亡是近年来发现的一种伴随大量炎症因子释放的新型程序性细胞死亡形式,其特点是通过激活Caspase蛋白家族并切割关键介质GSDMD、GSDMD-N端靶向插入细胞膜诱导孔隙形成,释放被Caspase蛋白激活的炎症因子IL-1β和IL-18,并引起细胞渗透性肿涨,最终导致细胞死亡并产生炎症级联反应。研究表明,细胞焦亡与血管性认知障碍(VCI)有着密切关系,其介导的炎症反应加速大脑白质损害、BBB破坏、突触可塑性损伤以及脱髓鞘等病理改变,导致大脑功能结构紊乱引起认知障碍。目前针对VCI并无特效治疗,多项研究证明中医药在治疗VCI具有多途径、多靶点、副作用小等优势,临床疗效显著。故本文就细胞焦亡与VCI的相关性及中医药调控细胞焦亡途径治疗VCI进行总结,为今后探索细胞焦亡机理和中医药治疗VCI提供新思路。     

三棱、莪术抗肿瘤生物活性研究

通过归纳、分析以往三棱、莪术抗肿瘤相关国内外文献,总结了二者在抑制肿瘤细胞增殖和抗肿瘤侵袭转移方面的作用机制,并探讨了二者协同抗肿瘤效应。三棱、莪术均可通过调控相关凋亡信号转导通路和相关基因、蛋白的表达来促进肿瘤细胞发生凋亡,并通过干扰细胞周期等机制遏制肿瘤细胞的发生和发展。在发挥抗肿瘤侵袭和转移生物学效应方面,三棱、莪术可通过调节机体免疫,改善炎性微环境,抗肿瘤新生血管的生成,抑制细胞外基质降解和改善血液循环等干预机制,作用于肿瘤微环境以抑制肿瘤进展。     

中药活性成分抑制抗凋亡蛋白抗肿瘤研究进展

肿瘤的发生是细胞增殖和凋亡失衡的结果。肿瘤抗凋亡的重要调节机制之一是肿瘤细胞通过表达抗凋亡蛋白从而对凋亡产生耐受,近年来以抗凋亡蛋白为靶点的肿瘤治疗研究在临床抗癌药物研发中备受关注。目前已发现的具有抗凋亡作用的蛋白主要有参与内源凋亡途径的B淋巴细胞瘤-2基因（Bcl-2）、细胞凋亡抑制蛋白（IAPs）家族以及参与外源凋亡途径的细胞型Fas相关死亡域蛋白样白介素-1转换酶抑制蛋白（c-FLIP）。寻找高效低毒的抗肿瘤药物一直是肿瘤治疗的研究热点,其中抑制抗凋亡蛋白的中药天然活性成分逐渐成为现代抗肿瘤药物开发的新趋势。文章主要对抑制抗凋亡蛋白的中药及天然药物活性成分从化学成分及作用机制的角度进行总结及综述,为抗肿瘤中药的新药发现和机制研究提供参考及理论依据。     

植物药提取物影响肿瘤细胞凋亡信号通路的研究进展

细胞凋亡是指在一定生理和病理情况下,机体为维护内外环境的稳定,细胞对内外信号刺激做出应答,通过基因调控,诱导、启动和实施凋亡程序,使细胞主动消亡的过程。肿瘤的发生与细胞凋亡异常密切相关。细胞凋亡的信号途径主要有死亡受体介导的外源性通路、线粒体介导内源性通路、内质网信号通路等。天然药物可以通过干扰肿瘤细胞生长、代谢、增殖等过程,最终诱导触发肿瘤细胞分化发生凋亡。其中植物药提取物作用于凋亡信号途径中的一些重要因子可诱导肿瘤细胞凋亡是中医药抗肿瘤的分子机制之一。本文是关于植物药提取物通过作用于凋亡通路中的重要因子,诱发肿瘤细胞凋亡的抗肿瘤研究进展的综述。     

半胱氨酸蛋白酶关键调控基因在针刺抗脑缺血再灌注损伤中的研究进展

大脑的缺血再灌注损伤是一个复杂的过程,涉及多种机制参与或相互作用。其中细胞凋亡是研究较为透彻的细胞死亡形式,而炎症反应在脑缺血再灌注损伤中促进继发性脑损害,则是脑缺血再灌注后神经元损伤的另一个重要因素。这种伴随炎症反应的程序性的细胞死亡方式被称为细胞焦亡。这两种细胞死亡方式分别受到Caspase基因家族关键调控基因——Caspase-3、Caspase-1的调控。针刺能通过对Caspase基因家族的调节减轻脑缺血再灌注损伤,减少脑缺血再灌注后细胞凋亡和细胞焦亡。     

基于PI3K/AKT/mTOR信号通路探讨中医药通过活性氧介导的内质网应激调控细胞自噬和凋亡抑制结肠癌转移的研究概况

肿瘤的发生发展需要微环境的保护与支持,自噬和细胞凋亡在结肠癌的复发转移中起到关键作用。PI3K/AKT/mTOR信号通路是自噬经典信号通路,过度的自噬能够诱导自噬细胞的凋亡,而ROS通过改变细胞的内部环境在细胞凋亡和自噬中发挥重要作用,并且能够通过产生ER应激影响ER中的蛋白错误折叠信号,从而影响细胞生长和死亡。因此,探究基于PI3K/AKT/mTOR信号通路,中医药是否可以通过ROS介导的ER应激调控自噬和细胞凋亡从而抑制结肠癌的转移,为临床提供治疗思路。     

非编码RNA调控糖尿病肾病细胞焦亡的研究进展

糖尿病肾病（diabetes kidney disease,DKD）是糖尿病的主要并发症之一,是慢性肾脏病和终末期肾病的主要原因,其患病率在全球范围内不断上升。细胞焦亡（pyroptosis）是一种程序性细胞死亡,其特征是细胞肿胀、细胞内容物泄漏和释放炎症因子。细胞焦亡与糖尿病肾病密切相关,而其调控机制尚不明确。非编码RNA(non-coding RNA,ncRNA),如微小RNA(microRNA,miRNA)、长链非编码RNA(long non-coding RNA,lncRNA)和环状RNA(circRNA)在细胞焦亡的生物学调控中起重要作用。研究发现,ncRNA可直接或间接调控细胞焦亡通路,也可形成竞争性内源RNA(competing endogenous RNAs,ceRNA)网络调控细胞焦亡,进而影响DKD的发展。该文总结了ncRNA在DKD细胞焦亡中的调控作用以及中医药通过调控细胞焦亡相关通路延缓DKD的研究进展,可为DKD的发病机制和临床治疗提供研究方向和思路。     

大蒜有机硫化物抗肿瘤分子机制的研究进展

大蒜有机硫化物是大蒜的主要活性成分,其抗肿瘤作用的分子机制主要通过抑制肿瘤细胞增殖,阻滞细胞周期,并且能够增强组蛋白乙酰化、介导细胞凋亡相关蛋白表达、影响细胞信号转导通路途径,从而诱导了肿瘤细胞凋亡.