免疫控制与慢性乙型肝炎功能性治愈的进展与挑战

HBV与宿主免疫系统的相互作用决定了HBV感染的结局。虽然迄今尚无彻底根治乙型肝炎的药物,但是随着研究的深入,以血清HBsAg和HBV DNA持续阴转为特征的"功能性治愈"已成为慢性乙型肝炎的可实现治疗目标。而基于对HBV感染免疫控制机制新认识的免疫调控治疗也成为实现慢性乙型肝炎功能性治愈的重要策略之一。本文仅就HBV感染免疫控制及其在功能性治愈策略研究中应用的进展与存在问题做一简要综述。     

慢性乙型肝炎新型治疗药物研究进展

慢性乙型肝炎(慢乙肝)治疗的理想目标是功能性治愈。目前药物抗病毒治疗可以抑制病毒复制,减轻或消除肝脏病理损害,有效阻止向肝硬化和肝癌的进展,但不能清除HBs Ag和病毒库,所以难以达到临床治愈(或功能性治愈)。因此,须要针对HBV生命周期以及调节免疫系统研发新型抗病毒药物。近年来,HBV受体的发现以及HBV感染细胞体外培养模型的初步建立有利于研发潜在的抗病毒表面抗原或提高病毒特异性细胞免疫等宿主抗病毒药物,包括抑制HBsAg合成和病毒库的清除等。由此相信未来慢乙肝的功能性治愈可以通过联合免疫调节、抗病毒(HBV DNA、HBsAg)和共价闭合环状DNA抑制剂等治疗方案来现实。     

靶向cccDNA以实现慢性乙型肝炎治愈

慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球性的重要公共问题，约有2.96亿慢性感染者。HBV共价闭合环状DNA (cccDNA)以微染色体的形式稳定存在于被感染的肝细胞核内，难以被现有的抗病毒药物靶向清除，因此被认为是HBV感染慢性化的关键因素。为实现慢性乙型肝炎(CHB)的临床治愈甚至完全治愈，我们迫切需要针对cccDNA的治疗策略。我们总结了目前cccDNA形成和调控的相关机制，并讨论通过靶向cccDNA以实现乙型肝炎治愈的可能策略。     

慢性乙型肝炎治愈新药研究进展

正据2016年世界卫生组织报道,全球约有2.4亿慢性HBV感染者,每年约有65万人死于慢性HBV感染导致的肝硬化或肝癌[1]。2017年欧洲肝病研究学会对乙型肝炎治愈作出定义:(1)完全治愈(complete sterilizing cure),即血清HBsAg完全检测不到,HBV DNA彻底清除,包括共价闭合环状DNA(cccDNA)和整合的HBV DNA;(2)功能性治愈     

HBsAg>3000 IU/mL慢性乙型肝炎非优势人群临床治愈2例报告

<正>2015年,我国《慢性乙型肝炎防治指南》^[1]首次提出慢性乙型肝炎（CHB）功能性治愈（临床治愈）的概念,即停止治疗后获得持续的病毒学应答、HBs Ag消失、伴ALT恢复正常和肝脏组织学改善。指南明确指出,在治疗过程中,对部分适合的患者应尽可能追求CHB的临床治愈。2019年《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》^[2]总结出核苷（酸）类似物（NUC）序贯联合免疫调节剂治疗过程中基于HBs Ag动态变化的CHB临床治愈路线图,并强烈推荐HBs Ag<3000 IU/m L优势人群的治疗方案,     

α1b-干扰素联合草仙乙肝胶囊治疗慢性乙型肝炎72例疗效观察

目的了解α1b-干扰素联合草仙乙肝胶囊治疗治疗慢性乙型肝炎的疗效。方法采用随机分组,干扰素联合草仙乙肝胶囊治疗慢性乙型肝炎72例,与α干扰素治疗作对照。结果联合治疗组生化应答率不高于对照组(P>0.05),联合治疗组HBsAg阴转2/72例(2.78%),HBeAg阴转41/72例(56.94%),HBV DNA阴转35/72例(48.61%),与对照组的1/72(1.1.39%),34/72(47.22%)和32/72(44.44%)无显著性差异(P>0.05)。结论干扰素联合草仙乙肝胶囊不能提高治疗慢性乙型肝炎的疗效。目前,国内外学者不推荐这种应用α干扰素与中草药的联合治疗。     

监测核苷(酸)类抗HBV药物治疗CHB的停药指标

抗HBV感染的治疗难点之一是安全停药或治疗终点的确定,目前主要依靠血清HBV DNA、HBeAg/抗-HBe、HBsAg/抗-HBs和抗-HBc评估慢性乙型肝炎治疗效果,并以持久的HBsAg清除作为停药标准。但血清HBsAg阴转率很低且难以实现"临床治愈(或功能性治愈)",因此,近年来提出了许多新的指导慢性乙型肝炎患者停药的指标,如肝组织HBV ccc DNA、血清HBcrAg和血清HBV RNA。本文就以上指标的研究进展进行综述。     

慢性乙型肝炎临床治愈新策略——病毒抑制联合免疫调节及其路线图

HBV感染仍是目前影响全球的重大公共卫生问题。现有的抗病毒治疗药物包括核苷和核苷酸类药物(NAs)以及干扰素(IFN)或聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)。NAs治疗安全且耐受良好,但停药后病毒学复发率高,疗程长甚至可能需要终身服药。PEG-IFN治疗的优势包括疗程有限、应答更持久以及不产生耐药,然而,仅部分患者对IFN可获得持续应答,且副作用普遍存在,因而限制了其临床广泛应用。由于HBV ccc DNA和整合的HBV基因组在感染的肝细胞核中稳定存在,HBV的彻底清除(完全治愈)很难实现,目前多数指南推荐慢性乙型肝炎抗病毒治疗的理想终点为:治疗结束后持久的HBs Ag消失,伴或不伴抗-HBs血清学转换(即功能性治愈)。理论上,联用不同抗HBV作用机制的抗病毒药物——病毒抑制联合免疫调节(如NAs和PEG-IFN联合治疗),是具有前景的慢性乙型肝炎抗病毒治疗新策略。最新研究表明,与NAs单药治疗相比,NAs和PEG-IFN初始联合或序贯联合治疗在病毒学和血清学应答方面具有一定的优势。笔者应邀于2015年在《Journal of Hepatology》、2017年12月在《Journal of Infectious Disease》阐述了目前慢性乙型肝炎联合治疗策略的研究进展,并根据国内外研究结果初步提出慢性乙型肝炎临床治愈思考和线路图,现将概况进行更新。     

从HBV特异性免疫细胞角度谈慢性乙型肝炎功能性治愈

慢性乙型肝炎(CHB)患者实现功能性治愈代表患者获得了持久的病毒学抑制和免疫学控制,是目前国内外最新CHB防治指南推荐的理想治疗目标。CHB患者长期直接抗病毒治疗可获得病毒学抑制,但仅有极少数患者能获得功能性治愈,提示迫切需要抗病毒药物和免疫治疗的联合疗法。目前最佳治疗策略是靶向精准清除HBV感染的肝细胞,减少肝组织损伤;但这依赖于肝脏中HBV特异性免疫细胞。因此恢复或增强HBV特异性T淋巴细胞和B淋巴细胞的功能是实现CHB功能治愈的关键策略。     

论慢性乙型肝炎临床治愈

乙型肝炎病毒(HBV)感染仍是我国慢性乙型肝炎、肝硬化、肝衰竭及肝细胞癌的主要病因。HBV基因组有多种存在形式，其中共价闭合环状DNA一方面可作为HBV复制的模板，使得感染得以建立及维持；另一方面可与整合的双链线性DNA持续表达HBsAg,在慢性感染过程中导致宿主HBV特异性免疫的耗竭。因此，未来亟需研制发挥更强效抑制病毒复制、加速耗竭cccDNA的直接抗病毒作用及不良反应更小的特异调节抗HBV宿主免疫的新药，以期实现慢性乙型肝炎的临床治愈。     

慢性乙型肝炎临床治愈研究进展

慢性HBV感染是全球性的公共卫生问题，同时也是导致肝硬化和肝癌等终末期肝病的主要病因，严重威胁人类健康。近年来，随着“临床治愈”概念的提出，目前认为临床治愈是慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）理想的治疗终点，但实现临床治愈面临着巨大的挑战。尽管现有2类抗病毒药物，即核苷（酸）类似物和聚乙二醇化干扰素（pegylated interferon, PEG-IFN）能够有效地抑制外周血HBV DNA复制，但由于HBV的复制源头共价闭合环状DNA(covalently closed circular DNA, cccDNA)在受感染的肝细胞内以微染色体的形式稳定存在，加之HBV感染过程中普遍发生HBV DNA整合以及免疫逃逸，导致CHB难以彻底治愈。HBV DNA抑制后序贯/联合PEG-IFN会增加HBsAg清除率。抑制病毒进入、翻译和HBsAg分泌，调节衣壳组装和靶向cccDNA转录/降解的新型抗病毒药物在临床试验中已显示出积极效果。包括免疫检查点抑制剂、治疗性疫苗、基因工程T细胞以及激活固有免疫应答在内的多种新型免疫调节疗法也在探索中。本文总结了现阶段CHB临...     

HBsAg疫苗冲击树突状细胞联合乙肝免疫球蛋白对慢性乙型肝炎及HBV携带者的疗效

目的:观察HBsAg疫苗冲击的树突状细胞与乙肝免疫球蛋白联合应用对慢性乙型肝炎的疗效．方法:慢乙肝患者66例每月1次注射HBsAg疫苗(106／次)冲击的树突状细胞,乙肝免疫球蛋白200 U／次,6次为1疗程,共2疗程,治疗结束后检查肝功能,HBV DNA定量及乙肝标志．结果:HBeAg阳性慢乙肝27例治疗后有7例显示完全应答,14例显示部分应答．HBeAg阴性的慢乙肝15例中有4例出现完全应答,8例显示部分应答．慢性HBV携带者13例中5例显示完全应答,2例表现为部分应答．11例非活动性 HBsAg携带者中2例出现完全应答．结论:HBsAg疫苗冲击的树突状细胞与乙肝免疫球蛋白联合可试用于慢乙肝的治疗．     

HBsAg血清清除后的维持治疗

正随着核苷(酸)类似物(NAs)的广泛应用和更新换代,越来越多的慢性乙型肝炎(CHB)患者能够实现基本的治疗目标[1],即最大限度地长期抑制HBV复制,从而最终延长生存时间、改善生活质量。HBsA g阴转,伴/不伴抗-HBs血清学转换,代表着HBV复制和病毒蛋白表达均被抑制,是一种最优的治疗终点[2],也被称为已解决的CHB或功能性治愈     

抗病毒治疗后慢性乙型肝炎HBsAg阴转的预测因子

乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阴转(HBsAg?相似文献   

乙肝特异性主动免疫治疗慢性乙型肝炎病毒感染的临床研究

目的:探讨乙型肝炎特异性主动免疫疗法治疗慢性乙型肝炎病毒感染的疗效。方法:以乙肝特异性主动免疫疗法为治疗组(639例),抗乙肝免疫核糖核酸为对照组(429例),进行前瞻性、多中心临床研究。采用序贯随机分组方法,对入选的1068例慢性乙型肝炎病毒感染患者进行为期6个月的治疗。结果:乙型特异性主动免疫疗法组中CHB组的HBsAg、HBeAg、HBV DNA阳性及HBV DNA与HBeAg双阳性患者的阴转率分别达5.0％、19.1％与18.3％,明显高于对照组(P<0.01)。结论:乙肝特异性主动免疫疗法可能是治疗慢性乙型肝炎安全有效的治疗方法,值得进一步研究。     

新《指南》首次提出“临床治愈”

正1强化检测与监测,指导慢性乙型肝炎的管理慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。2015年10月,最新发布的中国《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》(简称《指南》)首次提出了"临床治愈"的概念,明确将慢性乙型肝炎患者获得停药后持久应答、HBV DNA低于检测下限、HBsAg消失或抗-HBs阳转、并伴有ALT复常和肝脏组织学基本正常或有轻微病变作为治疗目     

慢性乙型病毒性肝炎治疗现状和展望

HBV感染是导致肝硬化和肝癌的主要原因,在过去20余年里,慢性乙型肝炎的治疗药物主要为干扰素和核苷(酸)类似物两大类,它们虽然能有效抑制病毒复制,但仍面临HBsAg清除率极低,安全停药难等问题,难以实现"临床治愈(或功能性治愈)"。新型的血清标志物的出现为指导临床如何安全停用抗病毒药物开辟了新的途径,同时,治疗慢性乙型肝炎的新型药物和生物制剂的崛起也给慢性乙型肝炎患者带来福音。     

慢性乙型肝炎临床治愈研究进展

慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染严重威胁人类健康。探讨慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)抗病毒治疗方案可使更多患者临床获益。核苷(酸)类似物[nucleos(t)ide analogues,NAs]及干扰素类(interferon,IFN)为目前主要的抗病毒药物,CHB患者经规范治疗可有效抑制病毒复制、控制疾病进展。但这两类药物均无法直接作用于肝细胞内的cccDNA,CHB难以实现彻底治愈。目前部分合适的CHB患者可追求临床治愈(持续病毒学应答且HBsAg阴转或伴有抗-HBs阳转、ALT正常、肝组织病变轻微或无病变)。无论是IFN还是NAs,单一用药方案很难达到临床治愈,新型抗HBV物开多处于临床前期,目前现有抗病毒治疗方案的优化是临床研究关注的问题。NAs经治患者联合或序贯IFN治疗可提高病毒学应答率及HBeAg血清学转换率,使更多患者实现临床治愈。影响HBsAg清除的因素较多,筛选有利于获得临床治愈患者的特征及制定个体化治疗方案仍需深入研究。     

慢性乙型肝炎抗病毒治疗的挑战与策略——如何实现临床治愈最大化

HBV感染是全球重要的公共卫生问题,抗病毒治疗是阻止慢性乙型肝炎(CHB)患者疾病进展和改善预后的关键治疗方案。全球多个指南均推荐强效低耐药核苷和核苷酸类药物(NAs)及长效干扰素(PEG-IFN)为一线抗病毒治疗方案。但长期服用NAs存在疗程长、较低的HBeAg血清学转换率、极低的HBsAg清除或血清学转换率、安全性及耐药性等一系列弊端。因此,提高NAs经治患者的HBeAg和HBsAg血清学转换率,实现临床治愈是目前CHB治疗中需要关注的一个重要问题。近年来,多项全球性随机临床试验如OSST、Switch及ARES等均提示NAs联合或者序贯PEG-IFN能够提高CHB患者HBeAg及HBsAg的血清学转换率,实现临床治愈,为NAs治疗CHB患者提供了新方向。     

激活肝内天然免疫治愈乙型肝炎的进展和新策略

宿主天然免疫和适应性免疫应答对HBV的清除至关重要。慢性HBV感染者体内针对HBV的天然免疫和特异性免疫应答存在缺陷,不能有效清除病毒,导致病毒持续复制和肝脏炎症。除了直接抑制HBV,针对宿主免疫的治疗策略如刺激或重塑抗病毒免疫也是实现慢性乙型肝炎患者功能性治愈的重要手段之一。肝脏是HBV感染的靶器官,因此研究HBV感染对肝内免疫微环境的影响是当前调控肝内抗病毒免疫应答的新药研发热点。主要阐述了HBV感染相关天然免疫应答的研究进展和激活肝内天然免疫应答治愈乙型肝炎的新策略。