细胞因子IL-2、IL-10与高危型HPV感染和宫颈癌关系的研究进展

宫颈上皮内瘤变与宫颈癌关系密切,是宫颈癌癌前病变的统称,高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)感染是宫颈癌和癌前病变的最重要原因。机体通过增强抗感染免疫和抗肿瘤免疫,可使绝大多数妇女清除病毒和病变细胞,防止宫颈癌的发生。免疫细胞及其分泌的细胞因子在其中发挥了重要作用。细胞因子白细胞介素2(IL-2)、IL-10是由免疫原或其他因子刺激免疫细胞后所产生并分泌的低分子质量的可溶性蛋白质,且与受体的亲和力极高,为其发挥生物学效应提供了结构基础。IL-2、IL-10参与机体的细胞免疫和体液免疫,在宫颈病变的发生、发展中起到了重要的调控作用。但其在宫颈癌和癌前病变中发挥的具体作用及作用机制还不明确,尚存争议。本文综合相关文献报道,对细胞因子IL-2、IL-10与HR-HPV感染和宫颈癌的关系进行综述。     

宫颈微环境免疫功能与宫颈癌

宫颈癌是全球导致女性死亡的第二大恶性肿瘤。高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)持续感染是宫颈癌发生的最主要病因。机体通过增强抗肿瘤免疫,尤其是宫颈局部微环境免疫,可使绝大多数妇女有效地消除病毒和宫颈癌前期病变,防止宫颈癌的发生。宫颈微环境免疫功能受阴道微生态系统、阴道黏膜免疫防御系统、局部微环境免疫细胞及细胞因子调节。任何一个环节发生异常,均有可能改变HPV感染引发宫颈上皮内瘤变(CIN)及宫颈癌发生发展的自然演变。有关宫颈微环境免疫功能异常导致宫颈癌变风险增加的机制目前尚不清楚,尚待进一步研究。     

HPV持续性感染与免疫调节机制

人乳头状瘤病毒引起的生殖道感染发病率逐年上升 ,该病毒的持续性感染与宫颈上皮内瘤样病变及宫颈癌的发生密切相关 ,机体的免疫反应决定人乳头状瘤病毒感染的转归 ,有效的细胞免疫可清除已存在的感染 ,而体液免疫可阻止同一亚型的病毒再感染细胞 ,免疫细胞、细胞因子及某些病毒蛋白与病毒的免疫逃逸及持续性感染有关     

阴道微环境与人乳头瘤病毒感染相关性的研究进展

人乳头瘤病毒(HPV)感染是唯一可以明确的导致宫颈癌的致病因子,但HPV感染并不等于已是宫颈癌或者宫颈癌前病变,而提示有一种向宫颈病变发展的可能性。因此,有效的筛查和预防是降低HPV感染及宫颈病变发生的有效措施。宫颈阴道部处于阴道微环境中,正常阴道微环境是由阴道解剖结构、微生物菌群、局部免疫及机体的内分泌调节功能组成,他们之间相互影响,始终处于动态平衡的状态。而当阴道菌群、pH值、局部免疫、雌孕激素水平发生变化,可导致机体对HPV易感性增加,清除力降低。鉴于阴道微环境与HPV感染关系十分密切,本文就HPV感染与阴道微环境相关性进行综述。     

HPV感染的诊断及其临床意义

人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）与宫颈病变的发生有着密切的关系。目前已鉴定的HPV型别约有130余种，不同型别甚至不同亚型的HPV病毒其致病力不同，依据HPV病毒与宫颈病变的关系可将其分为高、中、低危型。其中高危型HPV，如HPV16，18，45，46常引起宫颈上皮内瘤样病变（CIN）和宫颈癌。因此，对HPV感染进行检测和分型在宫颈癌筛查及癌前病变病情随访监测中有着重要的意义。     

TLR3在宫颈抗病毒免疫及宫颈病变中的作用

Toll样受体3（toll-like receptor 3,TLR3）是天然免疫中重要的模式识别受体（PRRs）家族成员之一,可以特异性地识别病毒双链RNA,激活宿主保护性免疫反应,清除病毒.TLR3主要表达于免疫细胞,也可在上皮细胞及上皮细胞来源的肿瘤细胞中表达,在机体抗感染、炎症反应、肿瘤进展等病理生理过程中发挥重要作用.女性生殖道黏膜是抵抗病原微生物感染的重要屏障,TLR3参与女性生殖道生理、病理改变.对TLR3在宫颈人乳头瘤病毒（HPV）持续性感染、宫颈癌前病变及宫颈癌发生中的作用进行综述.     

宫颈病变患者血清和阴道灌洗液中IL-2、IL-4、IFN-γ的表达及相关性研究

目的:探讨辅助性T细胞(Th)中白细胞介素2(IL-2)、白细胞介素4(IL-4)、γ干扰素(IFN-γ)在宫颈炎症、宫颈癌前病变及宫颈癌患者血清及阴道灌洗液中的表达及其临床价值。方法:采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测6例宫颈炎、13例低度鳞状上皮内病变(LSIL)、15例高度鳞状上皮内病变(HSIL)、27例宫颈癌Ⅰ~Ⅱ期、6例宫颈癌Ⅲ~Ⅳ期患者分别在血清及阴道灌洗液中3种细胞因子的表达情况,并分析细胞因子在血清、阴道灌洗液中表达的相关性。结果:(1)IL-2、IFN-γ在宫颈炎组、LSIL组、HSIL组、宫颈癌Ⅰ~Ⅱ期组、宫颈癌Ⅲ~Ⅳ期组患者血清及阴道灌洗液中的表达随着病变程度的加重呈现降低趋势,IL-4的表达呈现升高趋势,5组间两两比较,血清中IL-2、IL-4在宫颈炎组与LSIL组的表达和阴道灌洗液中IFN-γ在宫颈炎组与LSIL的表达差异无统计学意义(P0.05),其余各组间两两比较,差异均有统计学意义(P0.05)。(2)IL-2、IL-4、IFN-γ3种细胞因子在血清及阴道灌洗液中的表达呈正相关(r=0.809、0.722、0.781,P0.05)。结论:Th1/Th2细胞因子失衡造成机体免疫功能紊乱,这可能促进了宫颈病变尤其是宫颈癌的发生发展。IL-2、IL-4、IFN-γ在宫颈癌患者血清及阴道灌洗液中的表达具有相关性,改善宫颈癌局部微环境,为宫颈癌的诊疗提供了新思路。     

半乳糖凝集素-1在宫颈癌组织中的表达及其与高危型HPV感染的关系

目的探讨半乳糖凝集素-1(Galectin-1,Gal-1)在宫颈癌的发生、发展中作用及与高危型HPV的关系。方法免疫组织化学法检测柳州市人民医院2007年2月至2009年2月54例宫颈癌、35例宫颈上皮内瘤样病变(CIN)和20例宫颈正常组织中Gal-1蛋白的表达;并用HC-Ⅱ法检测高危型人乳头状瘤病毒(HR-HPV)感染情况。结果 Gal-1在正常宫颈、CINⅠ～Ⅱ、CIN Ⅲ和宫颈癌组织中的阳性表达率分别为5.0%、15.0%、53.3%、48.1%;晚期宫颈癌组织中Gal-1的表达率(83.1%)明显高于早期宫颈癌中的表达率(34.2%)。宫颈癌中Gal-1阳性表达与淋巴结转移(P<0.05)、肿瘤低分化(P<0.05)、临床分期(P<0.01)和HR-HPV的感染(P<0.05)有关,但与宫颈癌组织学类型无关。结论 Gal-1可能在宫颈癌的发生、发展中起着重要作用,HR-HPV可能通过诱导宫颈上皮高表达Gal-1而促使宫颈癌发生发展。     

半乳糖凝集素-1蛋白在宫颈病变组织中的表达及其与高危型人乳头瘤病毒的关系

目的:探讨半乳糖凝集素-1(Galectin-1)蛋白在宫颈上皮内瘤变(CIN)及宫颈癌中的表达及其与高危型人乳头瘤病毒(HR-HPV)的关系。方法:用免疫组织化学法检测宫颈癌(54例)、CINⅠ(10例)、CINⅡ(20例)、CINⅢ(25例)和正常宫颈组织(20例)中Galectin-1蛋白的表达,用第二代杂交捕获法(HC-Ⅱ)检测HR-HPV感染情况,分析Galectin-1与CIN及HR-HPV的关系。结果:Galectin-1蛋白在正常宫颈、CINⅠ、CINⅡ、CINⅢ和宫颈癌组织中的阳性表达率分别为5.0%、20.0%、40.0%、56.0%、48.1%,随着CIN病变程度的加重,Galectin-1蛋白阳性表达逐渐增强;宫颈癌和CINⅡ、CINⅢ的Galectin-1蛋白阳性表达率明显高于正常宫颈组织和CINⅠ(P<0.01),宫颈癌与CINⅡ、CINⅢ间比较、差异无统计学意义(P>0.05)。宫颈癌中Galectin-1蛋白阳性表达在有否淋巴结转移、组织学分级、临床分期和有否HR-HPV的感染中比较,差异有统计学意义(P<0.05,P<0.01),在不同组织学类型中比较,差异无统计学意义(P>0.05)。结论:Galectin-1蛋白表达增强与宫颈病变的进展有一定关系,HR-HPV可能通过诱导宫颈上皮高表达Galectin-1而促使宫颈癌发生、发展。     

高危型人乳头瘤病毒阳性患者宫颈病变风险预测方法及进展

宫颈癌的主要致病机制与高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）的持续性感染密切相关。HR-HPV检测已成为宫颈病变筛查的一个主要手段，其敏感度高、特异度差。因此，对持续性HR-HPV阳性患者的病变风险评估及分流判读尤为重要。随着对宫颈病变机制研究的深入，许多新兴分流手段逐步应用于临床：HR-HPV载量检测可以除外一些一过性感染患者；P16/Ki67细胞学双染使细胞学检查更为客观；HPV DNA甲基化、宿主DNA甲基化和微小RNA（miRNA）宫颈癌筛查不仅敏感度、特异度相对较高，同时使患者自采样成为可能；免疫微环境可以反映宫颈病变程度及免疫状态。这些新型检查手段在提供HR-HPV患者阴道镜分流的同时，对于宫颈病变风险预测均有很好的临床应用价值。现综述HPV阳性后除细胞学检测外新的检测分流手段，为临床HPV阳性后的进一步检查及风险预测提供参考。     

HR-HPV持续感染宫颈局部8种细胞因子变化的研究北大核心CSCD

目的探讨HR-HPV持续感染引起的宫颈局部免疫微环境变化及其与宫颈病变程度、病毒亚型之间的关系。方法选取2015年11月至2016年4月就诊于天津市中心医院阴道镜门诊的105例HR-HPV持续感染者,按宫颈活检病理分为三组：NSIL、LSIL、HSIL各35例。用流式检测阴道灌洗液中IL-2、IL-4、IL-6、IL-10、TNF、IFN-γ、IL-17A水平,用Elisa方法检测灌洗液中TGF-β水平。同时收集所有研究对象的宫颈脱落细胞用焦磷酸测序对HR-HPV进行分型。结果随着宫颈病变程度的加重,IL-2浓度逐渐降低（P〈0.05）,IL-6浓度逐渐升高（P〈0.05）,其余6种因子在各组间差异均无统计学意义（P〉0.05）。HPV16为持续感染最常见的亚型（50.48%）,但三组间HPV型别分布差异无统计学意义（χ~2=8.02,P=0.091）。结论 HR-HPV持续感染引起宫颈病变的发生与局部免疫微环境密切相关,持续感染的HPV亚型与宫颈病变程度无关。     

围生期人乳头瘤病毒感染对母儿的影响

目前已明确人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染与宫颈癌的关系,即HPV感染是宫颈癌发生的必要条件,而生殖道感染高危型HPV是宫颈癌前病变即宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelian neoplasia,CIN)、宫颈癌发生的主要危险因素,低危型HPV感染常引起下生殖道湿疣等良性病变包括CINⅠ的发生。女性生殖道HPV感染多见于生育期妇女,     

HPV感染年龄与高度宫颈上皮内瘤变的关系

目的探讨高危型人乳头瘤病毒（HR-HPV）感染患者年龄分布与高度宫颈上皮内瘤变和宫颈癌的关系。方法 2008年7月至2009年4月在中日友好医院同时采用液基薄层细胞学（LCT）和HPV检测行宫颈癌筛查的妇女948例,对LCT≥ASC-US和/或HR-HPV阳性的367例患者进行阴道镜下宫颈活检。结果 〈50岁年龄组妇女的HR-HPV感染率（34.27%）与≥50岁年龄组妇女（18.98%）比较,差异具有统计学意义（P〈0.01）;〈30岁、30～49岁和≥50岁3个年龄组HR-HPV阳性者中,≥CIN2患者的例数分别为18例（39.13%）、81例（43.78%）和17例（32.69%）,差异无统计学意义（P〉0.05）。结论各个年龄段感染HR-HPV的妇女发生≥CIN2的机会无明显差异,均应加强随访。     

HPV基因分型检测在宫颈高级别病变治疗后的应用进展

高危型人乳头瘤病毒(high risk human papillomavirus,HR-HPV)持续性感染是宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia,CIN)和宫颈癌发生的主要原因。宫颈高级别病变患者在标准治疗后疾病进展风险仍高于正常人群。治疗后HR-HPV阳性、细胞学异常、切缘阳性等是宫颈高级别病变残留/复发的预测因子。HPV基因分型检测能明确治疗后HR-HPV的不同感染状态,有助于检出高风险人群。相较治疗后HR-HPV新发感染和再发感染,同一亚型HR-HPV持续感染与宫颈高级别病变治疗后的疾病残留/复发密切相关。HPV16/18型是宫颈高级别病变患者治疗后最常见的持续感染型别,有更高的疾病残留/复发风险,临床上应加强随访力度。与单纯细胞学、HR-HPV检测相比,随访HR-HPV基因分型能提高预测宫颈高级别病变治疗后疾病残留/复发的敏感度,同时保持相似甚至更高的特异度。     

人乳头状瘤病毒疫苗在子宫颈病变预防与治疗中的应用

全世界每年约有近50万妇女罹患宫颈癌，其中80％在发展中国家，对于官颈癌前病变——官颈上皮内瘤变（cervical inlxaepithelial neoplasia，CIN）及宫颈恶性病变的治疗，一直是世界各国特别是发展中国家的重点研究项目之一。如何更好地预防宫颈癌前病变的发生，如何有效地控制癌前病变，以及如何在现有方法基础上更好地治疗已发生的、正在进展的或复发的宫颈病变，依然是有待解决的重要课题。大量的病因学研究已经表明，人乳头状瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌发病至关重要的因素，超过2／3的宫颈癌与HPV16或18感染相关。这些事实提示我们，针对HPV的治疗将对CIN及宫颈癌的预防和治疗提供极大的帮助。     

宫颈上皮内瘤变的进展预警

宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia,CIN）是宫颈浸润癌的癌前病变。CIN的发生和进展是一个多因素、多水平的过程。大量研究证实高危型人乳头瘤病毒（human papillomavirus,HPV）持续感染是宫颈癌及CIN的重要致病原因之一,其与宫颈癌的发生、发展有着密切的关系。随着分子生物学的发展和测序技术的进步,阴道微生物与HPV在CIN和宫颈癌的协同作用逐渐被认识。而寻找和探索对CIN进展有判断价值的生物标志物,预警CIN的进展已经成为目前宫颈病变研究的一大热点。综述与CIN进展有关的原因、影响因素及标志物等,以期预警CIN的进展,正确分流及规范管理CIN。     

阴道微生态菌群与宫颈疾病相关性的研究进展

宫颈疾病包括宫颈炎症、宫颈鳞状上皮内病变及宫颈癌,近年研究发现阴道微生物菌群产生的细胞因子及局部免疫系统与宫颈疾病的发生、发展有关。正常女性的阴道微生态环境由多种微生物构成,其中乳杆菌对维持阴道微生态平衡发挥着重要作用。宫颈癌在女性恶性肿瘤中发生率位居第一,其发生与人乳头瘤病毒(HPV)持续感染密切相关,但并非所有感染HPV者均患宫颈癌,其病因为多因素综合作用。因乳杆菌变化导致的阴道疾病与HPV感染相互作用,共同参与宫颈疾病的发生、进展,系统有效的阴道微生态环境检测对及时调节阴道微生态平衡非常重要。阴道微生物菌群与宫颈疾病之间的关系成为许多学者的研究热点,综述阴道微生态与宫颈疾病发生、发展的相关性,为宫颈疾病尤其是宫颈癌的预防、治疗及预后提供理论依据。     

宫颈上皮内瘤变分子生物学指标的研究进展

宫颈癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一,近年来宫颈癌的发病率逐年上升,且有年轻化趋势。宫颈上皮内瘤变（CIN）是由高危型人乳头瘤病毒（HPV）的持续性感染引起的,是宫颈癌的癌前病变,其反映宫颈癌发生发展中的连续过程,从CIN发展为宫颈癌需要较长的时间。在CIN的进展过程中,许多基因结构和功能都会发生变化。近年来的研究发现,在CIN和宫颈癌的组织中存在着一些表达异常的生物学标记物,这些生物学标记物与前驱病变级别和肿瘤是否发生转移相关,将这些基因作为CIN进展的分子生物学标志物进行检测,早期发现和诊断宫颈癌已成为目前研究的热点。综述CIN研究的前沿性分子生物学指标。     

IL-4和IL-12在宫颈癌的表达及临床意义

目的:探讨白细胞介素-4(IL-4)和白细胞介素-12(IL-12)在宫颈癌的表达及临床意义。方法:应用免疫组化PV6000通用二步法,检测IL-4和IL-12在20例正常宫颈上皮组织和72例宫颈癌组织蜡块中的表达,分析其与宫颈癌临床病理参数之间的关系。结果:IL-4在正常对照组和宫颈癌组的阳性表达率分别是20%和63.9%,两者差异有统计学意义(P<0.01);IL-12在两组的阳性表达率分别是55%和48.6%,两者差异无统计学意义(P>0.05)。IL-4在宫颈癌的表达与FIGO分期及有无淋巴结转移有关(P<0.05),IL-12表达与宫颈癌分化程度及淋巴结转移有关(P<0.05)。结论:IL-4高表达和IL-12低表达可能参与了宫颈肿瘤细胞的免疫逃逸机制,其程度高低提示肿瘤生长速度及浸润程度。     

TOLL样受体和NO在HPV感染宫颈局部免疫调节作用中的研究进展

高危型人乳头瘤病毒(hrHPVs)持续性感染是引起宫颈癌的必要条件,但决定HPV感染转归的因素尚不明确。TLRs是连接固有免疫和适应性免疫的一组模式识别受体,特异性地识别病原相关分子模式,其不仅在感染性疾病中发挥着重要作用,而且参与了多种恶性肿瘤的发生、发展过程。研究表明,TLRs在机体抗病毒免疫反应中发挥重要的作用。HPV感染宫颈鳞状上皮细胞并干扰宫颈组织中的TLRs表达,调节宫颈局部免疫微环境,介导HPV病毒的持续感染和宫颈肿瘤形成。一氧化氮(NO)是慢性感染致肿瘤形成微环境中的关键组分,且HPV感染诱导宫颈局部产生NO参与肿瘤形成过程。现已发现,TLRs/NO途径参与了心脏病、糖尿病、脂肪肝以及宫颈炎等多种疾病的发生发展。