反复胚胎植入失败和流产与子宫内膜免疫因素

胚胎着床及发育是一个母-胎相互识别、相互适应的复杂过程。在此过程中，滋养细胞表达胚胎抗原并分泌细胞因子，逃避母体免疫系统的攻击，母体蜕膜特征性免疫细胞的富集形成母-胎界面独特的免疫微环境，从而有利于胚胎着床及发育。虽然近年来体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的成功率已有很大提高，反复种植失败（RIF）仍是困扰辅助生殖技术发展的难题。胚胎作为同种异体移植物不被母体免疫系统排斥是妊娠建立和维持的关键，母-胎免疫调节异常可致复发性流产（RSA），给患者夫妇身心及经济均带来极大负担。随着生殖免疫学的发展，子宫内膜免疫因素在RIF和RSA发病中的作用日益受到关注，针对性的免疫治疗也在RIF和RSA的治疗方案中扮演着越来越重要的角色。文章就RIF和RSA子宫内膜免疫因素的分子病理机制及其免疫治疗的当今认识进行阐述，以期为未来的科学研究及临床治疗提供参考。     

影响胚胎着床的胚胎因素

<正>胚胎着床是胚胎经过定位、黏附和侵入种植于子宫内膜的过程,在人体外受精/卵胞浆内单精子注射-胚胎移植(in vitro fertilization/intracytoplasmic sperm injection-embryo transfer,IVF/ICSI-ET)周期中胚胎着床率约30%,反复着床失败(recurrent implantation failure,RIF)的发生率为12%～34%。胚胎因素、子宫因素、母体免疫异常等原     

评估和改善子宫内膜容受性治疗反复种植失败的研究进展

反复种植失败(RIF)是困扰辅助生殖技术(ART)发展的难题,子宫内膜容受性是体外受精-胚胎移植(IVF-ET)成功的关键因素。如何提高RIF患者的子宫内膜容受性日益受到生殖医学界的关注。本文从子宫内膜容受性评价常用临床方法到宫腔镜治疗宫腔结构异常、子宫内膜机械性损伤、调节母-胎免疫容受性、药物抑制子宫收缩、改善子宫内膜厚度、改善子宫内膜血流等方面,对RIF的治疗方法进行了阐述与总结,以期为未来的科学研究及临床治疗提供参考。     

上皮-间质转化和蜕膜化与子宫内膜容受性

人类生殖过程涉及各种复杂因素,其中胚胎能否着床是受孕过程中的关键步骤。顺利的着床需要有正常生命力的胚胎在适当的时间植入具有接受性的子宫内膜,且胚胎与内膜达到同步交流状态。着床过程中任何一个环节出现差错都会影响妊娠率,而子宫内膜容受性下降可能是导致不孕的主要原因之一。着床初期子宫内膜上皮细胞发生上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition,EMT）为后续胚胎的植入做准备,随后子宫内膜间质细胞发生蜕膜化为胚胎提供良好的发育环境。这提示EMT与蜕膜化是维持子宫内膜容受状态的基本条件,而良好的子宫内膜容受性是胚胎植入并充分发育的生物学基础。     

原因不明复发性流产的病因病理生理机制与治疗研究进展

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指与同一性伴侣连续发生3次或3次以上自然流产，其中50％以上患者不存在染色体、解剖、内分泌、自身免疫异常和生殖道感染等常见病因，临床上称为原因不明复发性流产（URSA）。随着免疫学研究的进展，逐步认识到胚胎携带1／2有异于母体的组织抗原，然而不被母体免疫系统排斥的实质是依赖于母胎之间的免疫耐受关系.一旦这种免疫耐受格局被打破，将导致RSA的发生。因此，URSA发生与母胎同种免疫关系异常有关，也称之为同种免疫型RSA。本文就母体外周系统免疫和母胎界面局部免疫与RSA的关系以及治疗进展作一阐述。[第一段]     

胚胎种植与免疫

胚胎自受精卵到囊胚均包绕着致密的透明带,只有一些小分子物质能够进出胚胎。因此,在囊胚或胚胎孵出之前胚胎与母体的免疫系统基本隔离,直到囊胚在子宫孵出,胚胎才与母体通过滋养细胞直接接触。发生在母胎界面的免疫反应使胚胎能够成功侵入子宫内膜并使子宫内膜的血管发生重铸,从而胚胎能够从母体得到良好的血液供养而发育成熟。在妊娠胚胎发育的不同阶段子宫局部的免疫环境不同,这种免疫环境的改变和转换对成功妊娠十分必要。发生在胚胎种植阶段的免疫反应相对于胚胎宫内发育其他阶段的免疫反应尤为激烈和重要。约30%的妊娠期并发症与胚胎…     

着床与抗着床—研究进展与展望

胚泡植入子宫内膜的过程称为着床（ｉｍ－ｐｌａｎｔａｔｉｏｎ）。虽然无脊椎动物、鱼类、两栖类及爬行类动物也有过胎生（ｖｉｖｉｐａｒｉｔｙ）的报道，但着床应认为是一种进化的产物，着床是哺乳动物特有的生殖活动。哺乳动物胚胎的着床有以下几个特点［１，２］。着床过程中胚泡与子宫内膜紧密相关，两者相互识别、相互容纳并相互作用。一个重要的特征是胚泡与子宫内膜两者发育必须同步。几乎所有的哺乳动物的子宫内膜仅在某一特定时期才能允许着床，这段时期被称为“着床窗口”（ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎｗｉｎｄｏｗ），此时子宫内…     

反复胚胎种植失败的原因和处理

反复胚胎种植失败(recurrent implantation failure，RIF)病因复杂，包括胚胎因素、子宫因素以及免疫因素等，均可影响胚胎种植潜能、内膜容受性以及两者发育的同步性导致种植失败。RIF的诊疗应结合病因及既往治疗过程。目前提倡全胚冷冻和囊胚移植，胚胎可通过植入前遗传学检测及其他指标进行筛选，并根据内膜容受性检测结果尝试个性化移植。生殖系统解剖结构异常应及时给予手术和药物治疗，其中子宫内膜薄仍是目前治疗的难题。其中，内膜微刺激是治疗RIF的重要手段，但仍需更充分的证据得以支持。经验性治疗(免疫治疗、阿司匹林、肝素等)应在循证医学的基础上谨慎应用，并应注重患者生活方式的调整和心理干预。     

胚胎着床研究进展

胚胎着床过程包括定位、黏附、侵入,其调控机制复杂而精细,涉及多个基因、生物分子、细胞因子和信号传导通路,其中胚胎质量、子宫内膜容受性、胚胎发育与子宫内膜发育的同步性,以及良好的母胎对话是胚胎着床所必需。胚胎着床的基础和临床研究取得的进展,有助于进一步探索胚胎着床的奥秘,加深了解胚胎着床的相关机制,对不孕症的诊治具有重要意义。     

自然杀伤细胞在反复种植失败中的研究进展

反复种植失败(RIF)是影响体外受精-胚胎移植(IVF-ET)成功率的重要因素,胚胎种植成功与否与胚胎质量和子宫内膜容受性相关。在月经周期增殖期,子宫内膜细胞功能层有少量自然杀伤(NK)细胞,排卵后NK细胞显著增加,胚胎着床后NK细胞将维持高水平至妊娠早期。蜕膜NK细胞是母-胎界面含量最多的免疫细胞,对胚胎种植、蜕膜血管重铸、胎盘形成、滋养细胞侵袭和妊娠结局都有非常重要的作用。本文就蜕膜NK细胞在胚胎种植过程中发挥作用的研究进展作一综述。     

反复种植失败的相关对策新进展

辅助生殖技术的迅速发展使众多不孕症患者借助体外受精-胚胎移植(IVF-ET)及其衍生技术获得了后代。然而很大一部分妇女经历多次优质胚胎移植亦不能获得妊娠,反复种植失败(RIF)已经成为阻碍妊娠率进一步提高的瓶颈问题,且日益受到生殖医学界的广泛关注。就目前的条件而言,对RIF患者给予药物或者机械操作以提高子宫内膜容受性,行宫腹腔镜检查排除宫腔及盆腔病变以改善胚胎种植环境,通过辅助孵化、选择性囊胚移植、植入前胚胎遗传学筛查、共培养等技术提高胚胎着床能力都有可能改善和提高其种植率及妊娠率。RIF成为了我们亟待解决的问题,现综述近年有关反复种植失败的相关对策新进展。     

体外受精-胚胎移植反复失败患者外周血中CD4~+CD25~+Treg的表达

目的:探讨外周血中CD4+CD25+调节性T淋巴细胞(CD4+CD25+Treg)在体外受精-胚胎移植反复失败(RIF)发病机制中的作用。方法:用流式细胞分析技术检测12例RIF组、15例胚胎移植妊娠组、15例正常未孕组患者外周血中CD4+CD25+Treg的表达。结果:RIF组患者外周血中CD4+CD25+Treg的表达率为(0.80±0.56)%,低于正常未孕组的(4.05±0.91)%,两组差异有统计学意义(P<0.05);胚胎移植妊娠组患者外周血中CD4+CD25+Treg的表达率为(11.01±2.09)%,高于RIF组,两组差异有统计学意义(P<0.05)。结论:辅助生殖中反复植入失败可能与CD4+CD25+Treg的表达下降有关,这为免疫治疗提供了理论依据。     

Blockade of CD80 and CD86 at the time of implantation inhibits maternal rejection to the allogeneic fetus in abortion-prone matings

CD28/CTLA-4 interactions with their specific B7-ligands (CD80 and CD86) play a decisive role in antigenic and allogenic responses. Recently, experimental transplant studies demonstrated that donor-specific tolerance was achieved by blocking these interactions. However, the role of blockade of CD28/B7 costimulatory pathway in the maintenance of materno-fetal tolerance has received little attention. In the present study, abortion-prone CBA/J females mated with DBA/2 males were administered with anti-CD80 and anti-CD86 monoclonal antibodies (mAbs) on day 4 of gestation (time of murine implantation). We demonstrated that the combined use of anti-CD80 and anti-CD86 mAbs induced maternal tolerance to the fetus in the abortion-prone CBA/J mice, and displayed expansion of the maternal CD4(+)CD25+ regulatory T cell population and up-regulated expression of CTLA-4, suggesting an active mechanism of regulatory T cells in suppressing maternal rejection to the fetus. In addition, the anti-CD80/86 mAbs treatment enhanced Th2 and reduced Th1 cytokine production in mice, implying that the development of Th2 cells might contribute to maternal tolerance to her fetus. Together, these findings indicated that blocking CD80 and CD86 enhanced maternal tolerance to her fetus in mice by increasing regulatory T cell function and skewing toward a Th2 response. Our data might provide an enhanced understanding of the maternal-fetal immune relationship and be helpful in clinical trials for immunotherapy of recurrent spontaneous abortion.     

胚胎反复植入失败的母体因素及应对策略

胚胎反复植入失败(repeated implantation failure,RIF)是在经过多次IVF-ET后,移植的胚胎没有着床。胚胎植入失败与母体或胚胎因素有关,其中母体因素包括宫腔病理学、血栓形成倾向和免疫因素等。近年来许多方法用于改善和治疗引起RIF的母体因素,如宫腔内灌注β-hCG、阴道用西地那非和静脉输注英脱利匹特注射液等。临床医生应积极探寻导致RIF的病因,并采取积极有效的措施改善RIF患者的妊娠结局。     

阴道微生态环境对辅助生殖技术安全性影响

尽管辅助生殖技术是当代治疗不孕症的核心技术,女性的生殖能力仍然主要取决于卵母细胞质量以及支持胚胎种植和发育的母体环境。阴道微生态环境是衡量女性生殖健康重要的评估指标,与不孕症及妊娠结局具有一定的相关性。在辅助生殖技术的实施过程中,阴道微生态环境随着控制性超促排卵、手术操作、内膜准备、妊娠状态等变化而改变,对助孕结局产生一定影响。重视阴道微生态环境,增强辅助生殖技术的安全性,为不孕症患者获得良好的助孕结局提供了新的思考方向。     

Implantationsversagen: Embryo,Endometrium oder beides?

Background

Despite advanced techniques in reproductive medicine, about 10% of couples treated with assisted reproductive technology (ART) experience recurrent implantation failure (RIF). Besides other general maternal factors, the role of the embryo itself and the endometrium are now discussed.

Objectives

The diagnostic possibilities to examine the embryo and the endometrium in RIF patients are reviewed and discussed.

Materials and methods

Current, relevant research and review articles concerning embryological and endometrial factors are discussed.

Results

In addition to risk factors such as hereditary and acquired thrombophilia or anatomical abnormalities, embryonic and endometrial factors have come into focus. Nowadays, the chromosomal composition and morphological development of the embryo can be examined in more detail. Using new techniques, the properties of the endometrium for implantation can be analyzed from a genetically and immunological/infectiological perspective. Chronic endometritis and alterations of natural killer cells in the endometrium are discussed as new risk factors for RIF.

Conclusions

Couples should be educated about success rates before ART treatment. Several unsuccessful fertility treatments are not only a financial but also an extreme psychological burden. Many of the current risk factors for RIF have been studied only on the basis of a small study population. Before use in clinical routine, new diagnostic procedures should be investigated in prospective studies with a sufficient number of cases and a uniformly defined patient collective. According to the current state of knowledge, both embryonic and endometrial factors can be responsible for the development of RIF.

     

母胎免疫中巨噬细胞作用机制的研究进展

胚泡植入是妊娠过程中的关键步骤，包括胚泡在子宫内膜的定位、黏附和侵入。对于母体子宫来说，胚泡是一种半同种异型移植物，植入成功与否依赖于母体子宫免疫细胞对胚泡的识别，以及随后对其建立和维持的免疫耐受。巨噬细胞是母胎交流中的第二大类免疫细胞，在母胎界面免疫耐受的建立、维持，组织重建以及螺旋动脉重塑过程中发挥关键作用。近年来，许多研究发现巨噬细胞分化和功能异常与病理性妊娠有关，而研究蜕膜巨噬细胞的种类和功能对妊娠异常性疾病的诊断与治疗均有重要的意义。综述母胎界面中巨噬细胞的来源、分类及其在胚泡植入和病理性妊娠过程中作用。