CD4＋T细胞在原因不明复发性流产中的研究进展

正常妊娠有赖于母体对胚胎半同种抗原的免疫耐受,一旦免疫耐受失衡,将导致免疫排斥、免疫攻击从而导致自然流产,原因不明复发性流产被认为与母胎免疫耐受失衡有关.CD4＋T在同种异体急性排斥反应中发挥重要作用,根据所分泌的细胞因子不同,CD4＋T 细胞分为Th1、Th2、调节性T细胞（Treg）及新近发现的Th17细胞.早期研究发现母体外周血、母胎界面CD4＋T细胞增高与复发性流产密切相关.随免疫耐受机制研究的不断深入,母胎免疫耐受的研究历经Th1/Th2平衡到Treg的免疫负调控作用,再到Th17/Treg平衡.综述CD4＋T细胞在原因不明复发性流产中的研究进展.     

免疫型复发性流产的发病机制与治疗

复发性流产(RSA)的病因复杂,目前有近50％的复发性流产发病机制尚不明确.对免疫型复发性流产的研究是近年来自然流产研究的重点.免疫型复发性流产的发生与母体系统免疫和蜕膜局部微环境免疫异常有关,其中自身免疫型复发性流产主要与抗磷脂抗体(APLA)阳性有关,而同种免疫型复发性流产则与母胎界面多种免疫细胞或细胞因子比例失调...     

免疫型复发性流产的发病机制与治疗

复发性流产（RSA）的病因复杂,目前有近50%的复发性流产发病机制尚不明确。对免疫型复发性流产的研究是近年来自然流产研究的重点。免疫型复发性流产的发生与母体系统免疫和蜕膜局部微环境免疫异常有关,其中自身免疫型复发性流产主要与抗磷脂抗体（APLA）阳性有关,而同种免疫型复发性流产则与母胎界面多种免疫细胞或细胞因子比例失调有关。针对复发性流产有多种治疗方法,但治疗效果尚无定论。     

Treg/Th17在不明原因复发性流产中的作用机制

妊娠是一个复杂的生理过程,母-胎免疫失衡与不明原因复发性流产等多种妊娠并发症有关。在母-胎界面,介导免疫耐受的调节性T细胞(Treg)和具有促炎作用的Th17细胞,起源上有同源性,功能上可能互相拮抗,在一定条件下可相互转化,其表达失衡可能和不明原因复发性流产有关。本文就Treg、Th17细胞在不明原因复发性流产中的作用机制作一综述。     

蜕膜自然杀伤细胞在妊娠并发症中的作用研究进展

蜕膜自然杀伤（dNK）细胞是存在于母胎界面并与胎儿滋养层细胞密切接触的免疫细胞。dNK细胞可能通过分泌相关细胞因子在母胎耐受、螺旋动脉重铸、血管形成以及妊娠期并发症的发生中发挥重要作用。近年来研究发现dNK细胞与正常妊娠的发生及维持密切相关,并发现妊娠期并发症如复发性自然流产、子痫前期等普遍存在dNK细胞细胞学及免疫学等方面的异常改变。综述近年来dNK细胞的最新研究,包括数量、表型、分泌的相关细胞因子及血管生成因子等,以及dNK细胞在妊娠并发症发病中的可能机制。     

代谢综合征与复发性流产

代谢综合征患者发生复发性流产的概率升高,可能与血栓前状态、子宫内膜蜕膜化不良、卵子质量差、母胎界面免疫紊乱等机制有关,通过生活方法干预、减重、控制血糖、加强黄体支持以及抗凝可望改善再次妊娠结局。     

子宫自然杀伤细胞与妊娠关系的研究进展

自然杀伤细胞(NK cell)是先天性免疫系统的重要组成部分。NK细胞在正常未孕子宫内膜存在,妊娠时显著增加,孕中期逐渐减少。NK细胞是妊娠母体子宫蜕膜最主要的免疫功能细胞,分泌多种细胞因子,在母胎界面免疫调控中起着重要的作用,并参与滋养细胞侵袭、血管重塑及早期胎盘形成等调节。子宫自然杀伤(uNK)细胞数量或功能失调可能打破母-胎界面细胞因子的平衡,使其内分泌紊乱,激活免疫细胞,杀伤胚胎,引发流产、子痫前期、胎儿生长受限等。本文就此方面的研究进展做一简要综述。     

复发性流产的免疫学因素研究进展

复发性流产(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指连续≥2次的自然流产,且常发生于同一妊娠月份,临床发病率约1%~5%。除美国妇产科医师协会(ACOG)、皇家妇产科医师学会(RCOG)已明确提出的病因如染色体异常、母体生殖道异常、母体内分泌异常、生殖道感染、血栓形成倾向等,约80%与免疫因素相关。近年来研究者根据免疫学发病机制将RSA分为自身免疫型和同种免疫型两大类,前者可能由于自身抗体针对内皮细胞、滋养细胞及种植前胚胎导致妊娠失败,后者则可能与母-胎界面免疫失衡有关。本文将分别从这2个方面就RSA免疫学发病机制进行综述。     

子宫螺旋动脉重铸障碍在复发性流产中的研究进展

复发性流产是一种常见的病理妊娠,其病因和发病机制至今尚未完全阐明。足够的子宫胎盘血供对于正常妊娠是至关重要的,这有赖于广泛的子宫螺旋动脉生理性重铸所形成高流量、低阻力的母胎血液循环系统。子宫螺旋动脉血流反映母胎之间的血液循环,是子宫与妊娠母体的终末分支,能提供充足的胎盘血流和养分,满足胚胎的生长发育。滋养细胞的侵袭及其介导的子宫螺旋动脉细胞的凋亡是重铸过程的两个关键环节,若重铸障碍则胎盘灌注量不足,继而胚胎缺血、缺氧,导致一系列病理妊娠。早期研究表明复发性流产患者蜕膜组织中滋养细胞侵袭减少,螺旋动脉重铸障碍,因此对复发性流产这一特征性病理改变产生的研究成为阐明病因的关键。     

调节性T细胞与复发性流产关系的研究进展

复发性流产的病因及预防方法仍是需解决的重要问题,母胎免疫失调是当前的研究热点之一。调节性T细胞(Tregs)是一类控制体内自身免疫反应的T细胞亚群。研究认为,Tregs可能参与了母体接受同种异源体(胚胎)这一复杂的免疫调节过程,并能协助胎儿躲避母体免疫系统的攻击。因此,Tregs功能失调可能引起母体对胎儿的免疫排斥,最终导致复发性流产的发生。     

TLR4,NF-κB与早期自然流产

早期自然流产是产科常见的病理性妊娠之一,病因复杂,发病机制仍不明确。生殖免疫学认为,自然流产是母胎之间免疫平衡失调,母体对胎儿组织产生免疫排斥反应的结果。Toll样受体4(TLR4)是天然免疫系统中一类重要的模式识别受体,TLR4信号转导通路激活核因子-κB(NF-κB),使母胎界面绒毛组织发生某些病理改变,打破原有的免疫平衡,引起流产。因此,TLR4-NF-κB通路可能在早期自然流产发生发展中起重要作用。综述TLR4-NF-κB通路与早期自然流产的关系。     

叶酸代谢障碍与复发性流产相关性研究进展

复发性流产的定义不同国家和地区在流产次数及流产孕周等内容上仍未达成统一的标准,其病因错综复杂,是近几年的研究热点,随着研究不断深入,目前已明确多方面致病因素,但仍有多数患者的病因尚未明确,给临床诊疗带来极大的困难。叶酸作为一碳单位的载体,是核酸合成和DNA修复的重要物质,其代谢异常可通过干扰DNA的甲基化和合成、影响同型半胱氨酸水平导致相关疾病的发生,而叶酸代谢通路受相关酶活性的调节,关键酶基因存在遗传多态性,其通过改变酶活性影响叶酸代谢过程;近期越来越多研究证实叶酸代谢异常可引起复发性流产发生风险增加,而通过叶酸干预可改善妊娠结局,降低复发性流产的发生率,但其作用机制尚存争议。综述叶酸代谢障碍与复发性流产的相关性研究进展,为复发性流产的诊疗提供帮助。     

不同年龄和流产次数的复发性流产患者绒毛染色体核型分析

目的:了解复发性自然流产胚胎染色体异常发生情况。方法:2008年1月至2011年12月,在我院诊治并成功行绒毛染色体核型分析的自然流产患者235例,根据自然流产次数分为复发性流产组(125例)和偶发性流产组(110例)。比较两组绒毛染色体异常发生率和类型的差异,不同流产次数的胚胎染色体异常发生情况,以及不同年龄患者绒毛染色体异常的发生情况。结果:复发性流产组,绒毛染色体异常发生率显著低于偶发性自然流产组(47.2%vs 70.9%,P<0.05)。复发性流产组中三体占异常染色体的66.1%(39/59),显著高于偶发性流产组(44.8%,35/78)(P<0.05)。随着自然流产次数的增加,绒毛染色体异常发生率降低,差异有统计学意义(χ2=15.266,P=0.004)。复发性流产组中,年龄≥35岁者的绒毛染色体异常发生率明显高于年龄<35岁者(60.9%vs39.2%,P<0.05)。偶发性自然流产组中,年龄≥35岁者的绒毛染色体异常发生率亦明显高于年龄<35岁者(88.9%vs 62.2%,P<0.05)。结论:胚胎染色体异常是引起复发性流产的一个重要原因,随着流产次数的增加,流产胚胎染色体异常的发生率降低。无论是复发性流产还是偶发性流产,高龄均是引起胚胎染色体异常的高危因素。     

Th17及相关细胞因子在妊娠早期母-胎免疫耐受中的作用

目的:研究Th17细胞及相关细胞因子IL-22、IL-23在人孕早期不明原因的自发性流产母-胎免疫耐受中的作用。方法:以10例正常人工流产患者为正常早孕组,收集18例染色体正常自发性流产患者为自然流产组。分离两组患者外周血单个核细胞及蜕膜组织免疫细胞,用流式细胞术检测上述细胞中Th17细胞比例及相关细胞因子的表达,探讨其与自发性流产的关系。结果:自然流产组外周血Th17细胞比例显著高于正常早孕组(P<0.05),IL-23显著低于正常早孕组(P<0.01),但两组IL-22无显著差异;自然流产组蜕膜局部Th17细胞比例显著高于正常早孕组(P<0.01),IL-23亦显著高于正常早孕组(P<0.01),IL-22则显著低于正常早孕组(P<0.01)。结论:Th17细胞在孕早期蜕膜局部及外周血中的数量增多可能导致母胎免疫耐受失衡,在早期自然流产中发挥重要的正诱导作用,而IL-22、IL-23等细胞因子在其中的调控效应则具有明显的微环境相关性。     

泰山磐石散对复发性流产小鼠母胎界面Th1/Th2细胞因子及妊娠预后的影响

目的:观察泰山磐石散对复发性流产小鼠母胎界面Th1/Th2细胞因子及妊娠预后的影响,为泰山磐石散临床应用提供新的实验依据。方法:采用经典造模方式DBA/2小鼠与CBA/J杂交,获得复发性流产小鼠模型,随机将与DBA/2小鼠合笼的60只CBA/J妊娠小鼠分为模型组、中药低剂量组、中药中剂量组、中药高剂量组和阳性对照组;与BALB/C合笼的10只CBA/J孕鼠作为正常妊娠模型。于妊娠14 d后处死孕鼠,观察小鼠胎盘丢失情况,并提取培养胎界母细胞,24 h后收集细胞上清液,酶联免疫吸附测定(ELISA)法检测上清液中肿瘤坏死因子α(TNF-α)、γ干扰素(IFN-γ)、白细胞介素4(IL-4)和IL-10含量。结果:经泰山磐石散治疗后,与模型组比较,复发性流产小鼠胎盘丢失率明显改善,母胎界面细胞上清液中Th1型细胞因子IFN-γ明显降低,Th2型细胞因子IL-4、IL-10明显升高,Th1/Th2免疫调节失衡明显改善,以中药高剂量组改善最为明显。结论:泰山磐石散能改善复发性流产小鼠胎盘丢失情况,其具体机制可能是通过调节Th1/Th2免疫调节平衡实现。     

复发性流产与人类白细胞抗原DQB1基因多态性关系的研究

目的探讨复发性流产与人类白细胞抗原DQB1（HLA-DQB1）基因多态性的关系。方法应用PCR限制性片段长度多态性方法（PCR-RFLP）,分析36例无不良妊娠史的正常妇女（对照组）和61例复发性流产患者[观察组,其中抗心磷脂抗体阳性31例,抗心磷脂抗体阴性30例;早期流产28例,晚期流产22例,早晚期流产（2次以上的流产分别发生在早期或晚期）11例]的DQB1基因型。结果（1）观察组0201等位基因频率为16．4％（20／122）,明显高于对照组的8．3％（6／72）,但两组比较,差异无统计学意义（P〉0．05）;观察组DQB1第57位非天门冬氨酸频率明显高于对照组,两组比较,差异有统计学意义（P〈0．05）;观察组中早期流产者0201等位基因频率为23．2％（13／56）,明显高于晚期流产者的4．5％（2／44）,两者比较,差异有统计学意义（P〈0．05）;晚期流产者0303等位基因频率为27．3％（12／44）,明显高于早期流产者的7．1％（4／56）,两者比较,差异也有统计学意义（P〈0．05）。（2）观察组中抗心磷脂抗体阳性者0303等位基因频率为26％（16／62）,明显高于抗心磷脂抗体阴性者的7％（4／60）,两者比较,差异有统计学意义（P〈0．05）。结论DQBl第57位非天门冬氨酸可能与复发性流产的发生有关,DQB1＊0201等位基因可能与早期流产有关,DQB1＊0303等位基因可能与晚期流产及抗心磷脂抗体阳性者的流产发生有关。     

子宫螺旋动脉重铸与病理妊娠

子宫螺旋动脉重铸是妊娠正常进行的关键环节,绒毛外滋养细胞的增殖和侵袭是血管重铸过程的必要条件。滋养细胞生物学功能的完整和调控机制的协调起着至关重要的作用。滋养细胞浸润不足,栓塞螺旋动脉不彻底,母-胎循环的发生提前,使绒毛受到直接的机械损伤,氧化应激作用间接地造成细胞机能障碍和损伤,出现胎盘退化变性;人肿瘤蛋白p53(TP53)介导细胞通路对细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A(CDKN1A)和Bax基因的异常表达,微小RNA-520(miR-520)过度调控滋养细胞的凋亡导致母体出现复发性流产。由滋养细胞分泌产生的基质金属蛋白酶9(MMP-9)的异常表达和大量炎性因子的释放造成了胎盘缺血缺氧,表现出子痫前期的相关症状。胎盘绒毛的血管密度、绒毛间隙体积的降低、滋养细胞分化程度下降、微环境缺氧以及突触缺陷因子1(SYDE1)呈低水平表达,可能是造成胎儿生长受限的重要原因。因此研究螺旋动脉重铸过程对病理妊娠的早期诊治有着重要意义。     

Expression of CD28 and cytotoxic T lymphocyte antigen 4 at the maternal-fetal interface in women with unexplained pregnancy loss.

OBJECTIVE: To investigate the expression of CD28 and CTLA-4, two costimulatory molecules involved in T-cell activation at the maternal-fetal interface in women with unexplained pregnancy loss. METHODS: A total of 57 women, 39 with unexplained spontaneous abortion (SA) and 18 with unexplained recurrent spontaneous abortion (RSA), were enrolled in the study. A high-resolution spectratyping analysis of fluorescent bands was performed to detect CD28 and CTLA-4 expression in decidual tissues. RESULTS: The mean expression of CTLA-4 mRNA was significantly higher in women with SA than in controls (P<0.05). Moreover, the expression of CTLA-4 was higher in SA patients with genotype AA and phenotype A+ (AA+AG) than in controls (P<0.01). The expression of CTLA-4 was not significantly different in patients with RSA and in controls. The expression of CD28 was significantly decreased in patients with RSA (P<0.01) and SA (P<0.05) compared with controls. The mean ratios of CTLA-4/CD28 were significantly higher in patients with RSA (P<0.01) and SA (P<0.05) than in controls. CONCLUSIONS: This study suggests that an imbalance in CTLA-4/CD28 expression or suppressed T-cell activity at the maternal-fetal interface may confer susceptibility to unexplained pregnancy loss.     

Toll样受体与自然流产

正常妊娠时母体免疫系统对同种移植物的胎儿产生免疫耐受。宫内感染等因素可使母体免疫系统排斥胎儿,引起流产。Toll样受体（Toll-like receptors,TLRs）是组成天然免疫的模式识别受体的主要家族,参与母胎界面的抗微生物的天然免疫反应,在正常妊娠的维持和自然流产的发生中发挥重要作用。TLRs可与入侵的病原体相互作用激活母体的天然免疫抵抗感染,同时可能介导母胎界面的微环境改变,使炎症细胞因子表达失调,自然杀伤（NK）细胞等天然免疫细胞异常激活,诱导滋养细胞过度凋亡,从而导致流产的发生。TLRs还参与抗磷脂抗体诱发的母胎界面血栓形成的过程,诱发流产。