冻融胚胎移植中降调节激素替代周期的研究进展

冻融胚胎移植(frozen-thawed embryo transfer,FET)是一项应用广泛的辅助生殖技术,其成功妊娠的两个关键因素是发育潜能好的胚胎和准备良好的子宫内膜。临床常用的内膜准备方案包括自然周期(natural cycle,NC)、激素替代周期(hormone replacement treatment,HRT)、促排卵周期(controlled ovarian stimulation,COS)和降调节+HRT周期。降调节+HRT周期,又称降调节人工周期,是通过长效促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRHa)达到垂体降调节作用后,再添加外源性雌激素使子宫内膜增殖的一种内膜准备方案。GnRHa可以通过抑制下丘脑-垂体-卵巢轴使垂体降调节,避免不受控制的卵泡发育、血清黄体生成激素(LH)升高等问题,并通过能量代谢和免疫反应改善子宫内膜容受性。对于子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)与子宫腺肌病(adenomyosis,AM)人群,多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)人群、反复种植失败(recurrent implantation failure,RIF)人群、卵泡期血清孕酮水平升高人群以及薄型子宫内膜人群,GnRHa可改善子宫内膜容受性,促进胚胎种植,改善妊娠结局。     

GnRHa在冻融周期胚胎反复种植失败患者中的应用

目的：探讨促性腺激素释放激素激动剂（gonadotrophin releasing hormone agonist,GnRHa）降调节后对冻融周期胚胎反复种植失败患者子宫内膜容受性及临床结局的影响。方法：回顾性分析2014年1月-2015年8月在广西医科大学第一附属医院生殖医学中心及柳州市人民医院生殖医学中心行131例冻融周期胚胎反复种植失败（≥2次）患者的临床资料,按子宫内膜准备方案分组,其中69例行单纯激素替代疗法（HRT）周期者为HRT组,62例GnRHa降调节联合HRT周期者为降调节组,从降调节组选取48例既往行HRT周期患者,与本周期进行自身配对比较。结果：HRT组与降调节组患者的年龄、不孕时间、基础性激素水平、体质量指数、子宫内膜厚度、移植胚胎数、移植优质胚胎数、优质胚胎率、早期流产率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。降调节组的临床妊娠率、胚胎着床率、子宫内膜A型血流者比例均高于HRT组（P＜0.05）。自身对照分析显示,不同内膜准备患者的子宫内膜厚度、优质胚胎率差异均无统计学意义（P＞0.05）,但降调节者子宫内膜A型血流者比例显著高于单纯HRT周期（P＜0.05）。结论：GnRHa降调节联合HRT方案可以显著提高冻融周期胚胎反复种植失败患者的子宫内膜容受性和临床妊娠率。     

降调节后雌孕激素替代内膜准备方案对改善PCOS患者FET结局的临床研究

目的:探讨降调节后雌孕激素替代(HRT)内膜准备方案对改善多囊卵巢综合征(PCOS)患者冻融胚胎移植(FET)结局的作用。方法:回顾性分析190例PCOS患者行FET190个周期临床资料,根据内膜准备方案分为HRT组98个周期和降调节HRT组92个周期,比较两组胚胎种植率、妊娠率、流产率、异位妊娠率、多胎率、分娩率和生殖激素水平的差异。结果:HRT组和降调节HRT组的种植率分别为35.8%和51.9%,临床妊娠率分别为51.0%和70.6%,差异均有统计学意义(P0.05);HRT组和降调节HRT组流产率、多胎率、异位妊娠率和分娩率无统计学差异(P0.05);而降调节HRT组黄体酮注射日、FET前1天和FET后第3天LH水平低于HRT组(P0.05)。结论:3.75mg促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)降调节后HRT内膜准备方案能够改善PCOS患者FET种植率和妊娠率。     

卵泡期长效长方案在体外受精中的应用

促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin-releasing hormone agonists,GnRHa）广泛运用于体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer,IVF-ET）垂体降调节中,并衍生出多种不同控制性促排卵方案,其中卵泡期长效长方案已应用于子宫内膜异位症、卵巢储备正常、多囊卵巢综合征和卵巢低反应等患者的促排卵中,并被证实可改善子宫内膜容受性和胚胎质量,较其他方案有更高的胚胎种植率和临床妊娠率。     

反复种植失败患者中药左归丸干预的临床效果分析

目的：探讨反复种植失败（RIF）患者冻融胚胎移植（FET）周期中药左归丸临床应用效果。方法：选择2014年6月—2015年12月于兰州大学第一医院生殖医学专科医院采用促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）降调节激素替代方案准备子宫内膜进行FET周期的RIF患者80例,根据随机数字表法,分为中药组（40例）和对照组（40例）。中药组予GnRHa降调节4个周期,每个周期间加用中药左归丸14 d。对照组只予GnRHa降调节4个周期。观察2组患者降调节期间临床症状,人绒毛膜促性腺激素（hCG）日和移植日血清性激素水平及临床妊娠率,血流指标。结果：2组患者hCG日雌二醇（E2）、黄体生成激素（LH）及移植日孕激素（P）比较差异无统计学意义（均P＞0.05）。中药组移植日E2、胚胎种植率及临床妊娠率均高于对照组（均P＜0.05）。与对照组比较,中药组子宫内膜基底动脉阻力指数（RI）降低,阴道超声显示子宫内膜-肌层交界（EMI）区回声有所改善,差异有统计学意义（均P＜0.05）,两组间内膜基底区搏动指数（PI）及血流分支差异无统计学意义（均P＞0.05）。降调期予中药治疗后潮热出汗、腰膝酸软等肾阴虚症状明显改善（均P＜0.05）。结论：中药左归丸可协调激素水平,改善降调节期间肾阴虚症状,改善子宫内膜血流,从而增加胚胎种植率。     

促性腺激素释放激素类似物在子宫内膜形态不良者冷冻胚胎移植前干预的临床价值

目的对冻融胚胎移植(frozen-thawed embryo transfer,FET)中内膜形态不良者移植优质胚胎,比较不同的内膜准备方案,探讨长效促性腺激素释放激素类似物(gonadotropin-releasing hormone agonist,GnRH-a)降调节联合激素替代作为内膜准备方案临床应用价值。方法回顾性分析哈尔滨医科大学附属第一医院生殖中心2015年1月至2018年8月收治FET中子宫内膜形态不良的231例患者临床资料,根据不同的内膜准备方案将其分为激素替代组(hormone replace treatment,HRT)(131例)和降调节联合激素替代组(100例)。分析两组患者的一般情况、临床指标及妊娠结局。结果两组一般情况、基础内分泌水平、移植胚胎发育情况比较,差异无统计学意义(P>0.05);两组移植日内膜厚度差异无统计学意义(P>0.05);黄体酮日和移植日内膜类型降调节联合激素替代组优于激素替代组(P<0.05);降调节联合激素替代组生化妊娠率(16例,16%)高于激素替代组(4例,3%),差异有统计学意义(P<0.05);降调节联合激素替代组临床妊娠率(59例,59%)高于激素替代组(68例,51.9%),但差异无统计学意义(P>0.05);两组胚胎种植率、多胎妊娠率、异位妊娠率、早期流产率比较,差异无统计学意义(P>0.05)。Logistic分析结果显示对临床妊娠结局指标有意义的变量为年龄和体质量指数,β值估计分别为-0.129、-0.123,说明年龄越小,体质量指数越低,临床妊娠率越高。结论对于子宫内膜形态不良者,降调节联合激素替代方案在改善子宫内膜形态及妊娠结局方面具有一定的潜在作用,是内膜形态不良者可行的内膜准备方案。     

EMs患者长效GnRHa降调节后人工周期行FET的临床结局

目的：探讨长效促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）降调节对行冻融胚胎移植（FET）的子宫内膜异位症（EMs）患者临床结局的影响。方法：选择2016年1月—2018年1月于山东中医药大学第二附属医院生殖医学科行FET的EMs患者共计320例，随机分为长效GnRHa降调节后人工周期组（A组，160例）和单纯人工周期组（B组，160例），观察2组患者一般资料、临床指标和妊娠结局。结果：2组患者的一般资料、黄体酮转化日CA125水平、孕酮（P）水平、移植胚胎数、早期流产率比较差异均无统计学意义（P＞0.05）；A组黄体酮转化日雌二醇（E2）水平显著低于B组（P＜0.05)，A组黄体酮转化日子宫内膜厚度、黄体酮转化日A型子宫内膜比例、临床妊娠率、胚胎着床率和活产率均高于B组（P＜0.05）。结论：长效GnRHa降调节后人工周期准备内膜可以改善行FET的EMs患者的临床结局。     

GnRHa在冻融周期胚胎反复种植失败患者中的应用

目的:探讨促性腺激素释放激素激动剂(gonadotrophin releasing hormone agonist,Gn RHa)降调节后对冻融周期胚胎反复种植失败患者子宫内膜容受性及临床结局的影响。方法:回顾性分析2014年1月—2015年8月在广西医科大学第一附属医院生殖医学中心及柳州市人民医院生殖医学中心行131例冻融周期胚胎反复种植失败(≥2次)患者的临床资料,按子宫内膜准备方案分组,其中69例行单纯激素替代疗法(HRT)周期者为HRT组,62例Gn RHa降调节联合HRT周期者为降调节组,从降调节组选取48例既往行HRT周期患者,与本周期进行自身配对比较。结果:HRT组与降调节组患者的年龄、不孕时间、基础性激素水平、体质量指数、子宫内膜厚度、移植胚胎数、移植优质胚胎数、优质胚胎率、早期流产率比较差异均无统计学意义(P>0.05)。降调节组的临床妊娠率、胚胎着床率、子宫内膜A型血流者比例均高于HRT组(P<0.05)。自身对照分析显示,不同内膜准备患者的子宫内膜厚度、优质胚胎率差异均无统计学意义(P>0.05),但降调节者子宫内膜A型血流者比例显著高于单纯HRT周期(P<0.05)。结论:Gn RHa降调节联合HRT方案可以显著提高冻融周期胚胎反复种植失败患者的子宫内膜容受性和临床妊娠率。     

自然周期与激素替代周期冻融胚胎移植妊娠情况分析

<正>冻融胚胎移植(FET)能够提高新鲜取卵周期的累积妊娠率,减少多胎妊娠、卵巢过度刺激综合征等并发症的发生。FET中很关键的一点是子宫内膜的接受性和胚胎与子宫内膜发育的同步性。FET中最常用的是自然排卵周期方案和人工周期方案,人工周期方案中又以给予雌激素和孕激素的激素替代周期(HRT)方案应用较为广泛。本文回顾分析了本院2011年FET周期数据,比较HRT与自然周期患者的妊娠情况。     

降调节联合激素替代方案在冻融胚胎移植中的临床应用价值

目的探讨降调节联合激素替代方案在冻融胚胎移植(FET)中影响临床妊娠率的相关因素及临床应用价值。方法回顾性分析2016年1-12月在南京市妇幼保健院生殖医学中心使用降调节联合激素替代方案准备内膜的195例FET周期临床资料,分析患者年龄、BMI、不孕年限、雌激素使用天数、黄体酮转化日子宫内膜厚度、移植胚胎数、降调节后雌激素始用时LH、FSH、E_2等相关因素对FET妊娠结局的影响。并将所有病例按不孕因素分组:多囊卵巢综合征(PCOS)组43例,反复种植失败组17例,宫腔粘连组15例,子宫内膜异位症组31例,输卵管及男方因素组79例,其他组10例,探索不孕因素与此方案的最终临床妊娠是否存在相关性。结果临床妊娠率在6组不同不孕因素的患者间比较差异有统计学意义(χ~2=26. 813,P<0. 001),其中子宫内膜异位症组临床妊娠率最高(74. 19%)。进一步将可能影响患者临床妊娠的各种因素纳入Logistic回归模型,女方年龄(OR=0. 883,P=0. 006)、宫腔粘连组(OR=7. 520,P=0. 017)、PCOS组(OR=5. 788,P=0. 032)及输卵管及男方因素组(OR=5. 354,P=0. 031)在模型中差异有统计学意义。结论在使用降调节联合激素替代方案准备子宫内膜的冻胚移植周期中,年龄仍是妊娠成功的重要影响因素;此方案适用于子宫内膜异位症、PCOS及输卵管盆腔因素的不孕患者。     

植入前遗传学检测后冻融胚胎移植周期妊娠结局的影响因素

目的：分析经植入前遗传学检测（preimplantation genetic testing,PGT）后,冻融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer,FET）周期时3种常见子宫内膜准备方案对妊娠结局的影响及相关影响因素,指导PGT患者的助孕治疗。方法：回顾性分析2017年1月—2022年1月于兰州大学第一医院行PGT助孕的195例患者共219个FET周期的临床资料及妊娠结局,包括非整倍体筛查检测（PGT for aneuploidies,PGT-A）周期、单基因疾病检测（PGT for monogenic,PGT-M）周期和染色体重排检测（PGT for structural rearrangements,PGT-SR）周期。按照内膜准备方案分为自然周期组（natural cycle,NC组,56个）、促性腺激素释放激素激动剂（gonadotropin releasing hormone agonist,GnRHa）联合激素替代疗法（hormone replacement therapy,HRT）周期组（GnRHa+HRT组,102个）及单纯HRT周期组（61个）。比较3组的一般临床资料及妊娠结局,并采用Logistic多因素回归分析活产的影响因素。结果：NC组、GnRHa+HRT组和HRT组均可达到较高的临床妊娠率（64.29%,80.39%,73.77%,P>0.05）和活产率（83.33%,85.37%,84.44%,P>0.05）。但3组采用的PGT方法差异有统计学意义（P=0.002）,NC组行PGT-SR的患者高于另两组（P<0.05）。且NC组异位妊娠率高于GnRHa+HRT组（P<0.05）。活产组与非活产组的体质量指数、获卵数、可移植胚胎数及优质囊胚数差异有统计学意义（P<0.05）,除上述4个指标外,将2组比较P<0.2的不良孕产史和总囊胚数一起纳入Logistic多因素回归分析,发现仅优质囊胚数对妊娠结局有影响,优质囊胚数>2个为PGT患者活产结局的保护因素（OR=0.480,P<0.05）。结论：3种FET内膜准备方案的临床妊娠率和活产率相似,但NC组异位妊娠率较高。应该注意体质量指数、获卵数、可移植胚胎数及优质囊胚数可能共同影响PGT患者的活产结局,尤其要关注优质囊胚数,以提高PGT患者的活产率。     

两种内膜准备方案冻融胚胎移植妊娠结局的回顾性分析

目的：探讨自然周期（NC）与激素替代治疗（HRT）方案准备内膜对冻融胚胎移植（FET）妊娠结局的影响。方法：回顾性分析我院生殖中心行FET的111个周期。根据子宫内膜准备方案分为NC组（69周期）和HRT组（42周期）,比较分析2组的年龄、不孕时间、解冻胚胎数、移植胚胎数、移植优胚数、转化日内膜厚度、胚胎种植率、临床妊娠率及早期流产率。结果：2组年龄、不孕时间、解冻胚胎数、移植胚胎数、移植优胚数、转化日内膜厚度、临床妊娠率、胚胎种植率和早期流产率差异均无统计学意义（P＞0.05）。结论：NC方案及HRT方案可获得相似的妊娠结局,临床工作中可根据患者情况选择个体化子宫内膜准备方案,做到方便患者、简单易行、费用低、不良反应少,妊娠结局好。     

冷冻胚胎移植周期中不同内膜准备方案对助孕结局的影响

目的：探讨冷冻胚胎移植（FET）周期中,3种内膜准备方案对治疗不孕的临床妊娠率、自然流产率、周期取消率的影响。方法选择2011年1~12月在北京大学深圳医院生殖医学科接受 FET 的323例患者的病历资料为研究对象,并对其进行回顾性分析。按照不同内膜准备方案,将其分别纳入自然周期组（n=89,采用自然周期内膜准备方案）,诱导排卵周期组（n=110,采用来曲唑诱导周期内膜准备方案）,激素替代治疗（HRT）周期组（n=124,采用雌、孕激素 HRT内膜准备方案）。本研究排除标准：合并输卵管积水、子宫内膜异位症、子宫腺肌症、子宫内膜息肉及卵巢储备功能低下者。本研究遵循的程序符合北京大学深圳医院人体试验委员会所制定的伦理学标准,得到该委员会批准。结果3组患者年龄、不孕年限、体质量指数、移植日内膜厚度、移植胚胎数及优质胚胎率等比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）。在临床助孕结局方面,3组患者的临床妊娠率、自然流产率、胚胎种植率、异位妊娠发生率及多胎发生率等比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）;而自然周期组患者的周期取消率（非胚胎因素）明显高于诱导排卵周期组与 HRT周期组,且差异均有统计学意义（P＜0.05）。结论在 FET周期中,3种内膜准备方案各有其优缺点。如何根据受试者具体情况选择个性化的内膜准备方案,尚待进一步研究证实。     

Effects of endometrial preparations and transferred embryo types on pregnancy outcome from patients with advanced maternal age

We explored the strategy of frozen-thawed embryo transfer (FET) in the women with advanced maternal age (AMA). We first determined the age cut-off point of AMA by retrospective analysis of pregnancy outcomes in the patients undergoing FET. The patients with AMA were divided into 3 groups including natural cycle (NC) group, controlled ovarian stimulation (COS) group, and hormone replacement therapy (HRT) group, and simultaneously were divided into 2 groups including cleavage-stage embryo transfer (CET) group and blastocyst-stage embryo transfer (BET) group. The clinical pregnancy, embryo implantation, abortion and live birth rates were compared between the 3 groups and the 2 groups, respectively. We found that in the women aged 38 years or over, the clinical pregnancy rate and live birth rate were all significantly decreased as compared with the younger than 38-year-old women (all P < 0.05), so the women aged 38 years or over were regarded as the patients with AMA in this study. In the patients with AMA, the clinical pregnancy rate and live birth rate were 22.95% and 18.03% in NC group, 23.68% and 15.79% % in COS group as well as 24.58% and 15.92% in HRT group, and there were no significant differences in the clinical pregnancy rate and live birth rate between the 3 groups. However, the clinical pregnancy rate (42.96% vs 15.87%) and embryo implantation rate (32.26% vs 9.67%) were all significantly higher in the BET group than in the CET group (all P < 0.01). We conclude that in the women aged 38 years or over, the choice of endometrial preparation protocols may depend on the individual specific conditions because the endometrial preparation protocols do not affect FET outcome, but BET can obtain better FET outcomes as compared with CET.

Abbreviations: AMA: advanced maternal age; FET: frozen-thawed embryo transfer; NC: natural cycle; COS: controlled ovarian stimulation; HRT: hormone replacement therapy; CET: cleavage-stage embryo transfer; BET: blastocyst-stage embryo transfer; LH: luteinizing hormone; HCG: human chorionic gonadotropin; HMG: human menopausal gonadotropin; FSH: follicle-stimulating hormone; BMI: body mass index     

宫腔内灌注粒细胞集落刺激因子联合低分子肝素在薄型子宫内膜患者冻融胚胎移植周期中的研究

目的:探讨宫腔内灌注粒细胞集落刺激因子(G-CSF)联合低分子肝素(LMWH)对薄型子宫内膜患者冻融胚胎移植(FET)周期中的临床疗效。方法:选取2018年6月-2019年10月于山西医科大学第一医院进行FET助孕治疗的薄型子宫内膜患者175例,根据患者自身意愿分为3组,A组:63例患者仅接受激素替代治疗;B组:52例患者接受激素替代治疗+宫腔内G-CSF灌注;C组:60例患者接受激素替代治疗+宫腔内G-CSF灌注+皮下注射LMWH。对3组患者的子宫内膜厚度、子宫内膜血流阻力指数(RI)、搏动指数(PI)、周期取消率、胚胎种植率、临床妊娠率、早期流产率、异位妊娠率等指标进行比较。结果:在内膜转化日,与A组相比,B、C组子宫内膜厚度、Ⅱ+Ⅲ型血流比例均增加,RI、PI均降低(P<0.05)。治疗结局方面,与A组相比,B、C组胚胎种植率、临床妊娠率增加,周期取消率降低,差异有统计学意义(P<0.05);B、C组间比较差异无统计学意义(P>0.05);C组早期流产率较B组降低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:在FET周期中宫腔内灌注G-CSF可提高薄型子宫内膜患者的子宫内膜厚度,改善子宫内膜的血流情况,提高胚胎种植率及临床妊娠率,注射LMWH可降低早期流产率。     

Natural cycle is superior to hormone replacement therapy cycle for vitrificated-preserved frozen-thawed embryo transfer

We undertook this retrospective variables-control analysis to compare the reproductive outcomes of frozen-thawed embryo transfer using endometrial preparation with either natural cycle or hormone replacement therapy cycle. Patients were divided into three subgroups. Subgroup A (n = 32) consisted of patients having three 8-cell post-thawed embryos transferred. Subgroup B (n = 404) consisted of patients having three good quality post-thawed embryos transferred. Subgroup C (n = 578) consisted of patients having two or three all intact and mitosis resumption post-thawed embryos transferred. Implantation rate, biochemical pregnancy rate, and clinical pregnancy rate were measured. In subgroup A, significantly higher implantation rate, clinical pregnancy rate ongoing pregnancy rate, and lower biochemical pregnancy rate were observed in the natural cycle compared with hormone replacement therapy (HRT) cycle. Subgroup B, had a significantly higher rate of implantation, ongoing pregnancy, and a significantly lower rate of biochemical pregnancy in natural cycle compared with HRT cycle. The natural cycle had a higher trend of clinical pregnancy rate without reaching statistical significance. No statistical difference in reproductive outcomes between natural cycle and HRT cycle was observed in subgroup C. The results suggest the superiority of the natural cycle as compared with the HRT cycle under certain circumstances in a selected population of patients.