抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的研究进展

[摘要] 肿瘤的生长需要血管的生成,不同于正常的血管,异常的肿瘤血管通过改变肿瘤微环境来抑制机体的免疫功能,从而使肿瘤发生免疫逃逸。抗血管生成治疗可以使肿瘤血管正常化,进而改善机体的免疫功能。免疫检查点抑制剂通过改变肿瘤微环境,不仅可以提高机体的免疫功能,同时也可以促进肿瘤血管的正常化。本文综述了抗血管生成治疗联合免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的理论依据以及相关的临床数据,为恶性肿瘤的治疗提供更多的治疗策略。     

抗血管生成联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肾癌的理论基础及研究进展

近年来,抗血管生成联合免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤已经成为研究热点。这些研究的理论基础是免疫系统与血管生成系统相互作用可以增加抗肿瘤活性。例如:美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration,FAD)批准阿维单抗联合阿昔替尼用于晚期肾癌一线治疗。尽管抗血管生成联合免疫检查点抑制剂在晚期肾癌治疗方面取得了不错成果,但同时也加重了与治疗相关的不良反应。虽然大多数患者在免疫检查点抑制剂治疗间歇期出现了与免疫治疗相关的不良反应,但研究发现联合治疗并未加重与免疫治疗相关的不良反应,而是与抗血管生成药的毒性反应有关。因此,本文旨在总结抗血管生成联合免疫检查点抑制剂治疗晚期肾癌的理论基础与研究进展进行如下综述。     

晚期非小细胞肺癌抗血管生成治疗联合免疫检查点抑制剂的研究进展

近年来,转移性或局部晚期非小细胞肺癌的治疗取得了较大的进展,特别是在一线治疗或治疗后出现进展的患者。通过联合治疗提高疗效已成为该领域的主要研究方向,对于没有驱动基因突变或对靶向治疗无效的患者,这种探索尤为迫切。有证据表明促血管生成因子具有免疫抑制活性,这使得研究人员开始评估抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的潜在协同作用。本文就抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂治疗晚期非小细胞肺癌的理论基础及临床研究进行综述。     

晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药后抗血管生成联合免疫检查点抑制剂作用机制的研究进展

非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌中最常见的病理类型，表皮生长因子受体（EGFR）突变是NSCLC最常见的驱动基因突变。EGFR突变促进免疫抑制性肿瘤微环境（TME），但研究发现经表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗后TME发生改变，这种改变可能为优化随后的免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗提供线索。临床前研究提示抗血管生成药物可以通过促进效应细胞浸润、减少免疫抑制等改善TME免疫抑制状态，增强ICIs疗效，ICIs也可促进血管正常化，两者具有协同抗肿瘤作用。EGFR-TKI耐药机制相对复杂，在缺乏特异性耐药机制患者中，单纯化疗或单纯ICIs获益有限，抗血管生成药物联合ICIs相关临床研究提示对于晚期EGFR-TKI耐药NSCLC患者可改善预后。全文就晚期EGFR突变NSCLC的TKI治疗对TME的影响、抗血管生成治疗联合ICIs的生物学原理、EGFR-TKI耐药后抗血管生成治疗联合ICIs相关临床研究等作一综述。     

激素受体阳性乳腺癌靶向治疗进展

内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌的主要治疗手段。内分泌耐药是这部分患者肿瘤复发或进展的主要原因。近期研究发现一系列导致激素受体阳性乳腺癌不依赖雌激素的抵抗机制,开发出相应的靶向治疗药物,其中包括细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂、mTOR抑制剂、表皮生长因子受体抑制剂、抗血管生成药物、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、成纤维细胞生长因子受体抑制剂、胰岛素样生长因子受体抑制剂,以及免疫检查点抑制剂等。这些药物被用于阻断耐药通路并提高内分泌治疗疗效,其中已经被批准上市的靶向药物有依维莫司和palbociclib。本文将对内分泌联合靶向治疗的药物研究进展进行综述。      

中晚期肝癌免疫治疗现状与前景

近年来,随着肿瘤免疫治疗的飞速发展及对肝癌免疫微环境认识的不断深入,以免疫检查点抑制剂为导向的新型系统治疗越来越受到关注。除此之外还有免疫治疗方法如肿瘤疫苗、溶瘤病毒、细胞因子等传统免疫方法也在肿瘤治疗中发挥着一定作用。而基于当前的多学科协作诊疗模式,肝癌的免疫治疗更多强调联合治疗,目前免疫联合治疗的方向主要有:双免疫检查点抑制剂联合、免疫检查点联合放化疗、免疫检查点联合抗血管生成药物等。对于肝癌的免疫治疗呈现了多方案的局面。因此,本文就肝癌免疫治疗的现状与前景进行综述,以期助于临床更好的应用。     

肿瘤抗血管生成靶向药物耐药机制研究进展

目的:总结国内外关于肿瘤抗血管生成靶向药物耐药性机制的研究进展.方法:应用PubMed和CNKI期刊全文数据库检索系统,以“血管生成”和“耐药”和“肿瘤”为关键词,检索2001-01-2011-12相关文献共1 952篇,纳入标准:1)肿瘤抗血管生成耐药性分子机制;2)肿瘤抗血管生成耐药性调控;3)肿瘤抗血管生成耐药性预测指标.根据纳入标准,最后纳入分析30篇.结果:抗血管生成耐药性日益受到关注,可能的耐药机制包括血管生成多信号传导通路的影响、与血管内皮细胞相关的耐药机制、血管拟态、血管嵌入性生长等.直接与间接血管生成抑制剂联用可增加疗效,治疗过程中血压变化、循环血管生成因子有望成为预测抗血管生成药物疗效的指标.结论:单纯应用血管生成抑制剂很难取得持久疗效,容易出现耐药,但其机制目前还存在着争议,有待进一步研究明确.     

肿瘤整合治疗中免疫联合治疗的机制与策略

随着肿瘤免疫微环境研究的深入，以程序性死亡蛋白 1（PD-1）/程序性死亡蛋白配体 1（PD-L1）抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在多种肿瘤的治疗中取得了可喜的结果。但单用免疫治疗药物的疾病反应率较低，整合治疗是肿瘤治疗的发展趋势。PD-1/PD-L1抑制剂与化疗、放疗、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、抗血管新生药物等的联合治疗策略正在积极探索中。本文就相关联合方案的机制及进展进行综述。     

非小细胞肺癌抗血管生成治疗药物和策略

 非小细胞肺癌发生、发展及转移与血管生成密切相关,肺癌抗血管药物分为抗VEGF单抗、小分子抑制剂、肿瘤血管生成干扰剂、内皮细胞生成抑制剂等,多个临床试验研究显示抗血管生成药物较传统药物在疗效方面有生存优势,而抗血管生成药物与传统治疗方式的联合的治疗策略也在逐渐探索。     

肿瘤抗血管生成治疗研究进展

肿瘤的生长和转移有赖于血管生成。抗血管生成治疗以血管内皮细胞为靶向,通过对抗肿瘤血管生成,切断肿瘤的供养,从而遏制肿瘤的生长和转移,其方法主要包括抑制或中和血管生成因子、应用血管生成抑制剂和针对特异性标记物应用素或抗体攻击肿瘤血管内皮细胞,它具有高效性、特异性、不易产生耐药和毒副作用小等优点。迄今,包括Ｅｎｄｏｓｔａｔｉｎ和Ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ在内的多种抗血管生成药物在抗肿瘤实验研究中取得良好效果,并已开始走向临床。     

BMI与免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤疗效的关系

近年来,免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors,ICIs)的问世彻底改变了多种恶性肿瘤的治疗格局。但是并非所有患者都能从免疫治疗中获益,免疫治疗的总体有效率偏低。因此,如何筛选免疫治疗获益人群就成为目前关注的热点问题。由于肿瘤的异质性、微环境复杂性、标本可及性等因素,目前用于指导肿瘤免疫治疗的生物标记物存在一定局限性。有研究探索了临床特征对免疫检查点抑制剂疗效的预测作用,其中包括体重指数(Body mass index,BMI)。本文就BMI与恶性肿瘤免疫治疗疗效的关系进行综述。     

嵌合抗原受体T细胞联合免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤的研究进展

近年来,嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T）治疗在恶性肿瘤治疗中取得了较多成果,尤其在血液肿瘤治疗方面有所突破,实体瘤治疗研究前景较为广阔,有望成为更多复发难治性肿瘤患者的选择。免疫检查点抑制剂疗法在肿瘤治疗中同样具有疗效,如肝癌、难治性霍奇金淋巴瘤等多种恶性肿瘤,为晚期肿瘤患者带来了希望。但是上述两种治疗方法均存在不同程度的局限性。CAR-T联合免疫检查点抑制剂会削弱肿瘤微环境的免疫抑制作用,提高CAR-T治疗的有效率,延长生存期。本文旨在对CAR-T细胞和免疫检查点抑制剂治疗及二者联合应用的研究进展予以综述。      

T lymphocytes related biomarkers for predicting immunotherapy efficacy in non-small cell lung cancer

The immune environment is a determinant of whether patients with cancer can benefit from immunotherapy. Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have improved the prognosis of patients with different types of malignancies and have initiated a transformation in tumor therapy. However, some patients cannot achieve a long-term response and several patients even have no response to ICIs therapy. Thus, potential biomarkers that can effectively predict the efficacy of ICIs are essential for their clinical application and for the selection of patients. The accuracy of well-known biomarkers, such as expression of programmed cell death ligand 1 and tumor mutational burden, remains controversial. One of the critical factors for immune responses in the tumor microenvironment is tumor antigen-specific T cell. The density and distribution of tumor-infiltrating lymphocytes, T cells activation and T lymphocytes phenotypes in peripheral blood and serum cytokines have been observed in different types of solid cancer. Although the association with immunotherapy prognosis is in dispute, the prospect of T cell-related biomarkers is encouraged. The present review discusses whether these factors are associated with clinical outcomes of patients with non-small cell lung cancer. The association between several serum cytokines and ICIs therapy efficacy is also discussed.     

免疫检查点抑制剂疗效相关生物标志物的研究进展

近年来，以免疫检查点为靶点的免疫疗法在多种晚期实体肿瘤中取得了革命性的突破，尽管长期疗效非常显著，但仅限于一小部分肿瘤患者。有些患者会产生耐药及免疫相关不良事件（irAEs）。免疫检查点抑制剂（ICIs）主要包括靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原-4的抗体以及靶向程序性细胞死亡受体-1及其配体的抗体。因此，筛选可能受益于免疫疗法人群的潜在生物标志物，以最大程度提高治疗效益是重中之重。本文就ICIs作用机制及其相关疗效生物标志物方面进行综述，以更好地指导免疫治疗在临床中的应用。     

肠道微生物与免疫检查点阻断剂相互作用机制的研究进展

随着免疫治疗2.0时代的到来,免疫检查点阻断剂(ICIs)已成为多种类型肿瘤治疗的新选择。多项研究表明,肿瘤患者肠道微生物与ICIs治疗反应密切相关,肠道微生物通过易位、免疫调节、代谢、酶促降解和多样性变异影响ICIs的疗效。此外,ICIs在改变肠道微生物组成和减少细菌多样性的同时,增加了胃肠道免疫相关不良反应。肠道微生物在预测ICIs疗效及免疫毒性方面有其独特的临床价值,故对应用ICIs的肿瘤患者进行肠道微生物分析已成为一种潜在需求。本综述主要介绍肠道微生物与ICIs相互作用机制的最新研究进展,以便更好地识别ICIs的应答者并提高其疗效和安全性。     

Challenges and exploration for immunotherapies targeting cold colorectal cancer

In recent years, immune checkpoint inhibitors (ICIs) have made significant breakthroughs in the treatment of various tumors, greatly improving clinical efficacy. As the fifth most common antitumor treatment strategy for patients with solid tumors after surgery, chemotherapy, radiotherapy and targeted therapy, the therapeutic response to ICIs largely depends on the number and spatial distribution of effector T cells that can effectively identify and kill tumor cells, features that are also important when distinguishing malignant tumors from “cold tumors” or “hot tumors”. At present, only a small proportion of colorectal cancer (CRC) patients with deficient mismatch repair (dMMR) or who are microsatellite instability-high (MSI-H) can benefit from ICI treatments because these patients have the characteristics of a “hot tumor”, with a high tumor mutational burden (TMB) and massive immune cell infiltration, making the tumor more easily recognized by the immune system. In contrast, a majority of CRC patients with proficient MMR (pMMR) or who are microsatellite stable (MSS) have a low TMB, lack immune cell infiltration, and have almost no response to immune monotherapy; thus, these tumors are “cold”. The greatest challenge today is how to improve the immunotherapy response of “cold tumor” patients. With the development of clinical research, immunotherapies combined with other treatment strategies (such as targeted therapy, chemotherapy, and radiotherapy) have now become potentially effective clinical strategies and research hotspots. Therefore, the question of how to promote the transformation of “cold tumors” to “hot tumors” and break through the bottleneck of immunotherapy for cold tumors in CRC patients urgently requires consideration. Only by developing an in-depth understanding of the immunotherapy mechanisms of cold CRCs can we screen out the immunotherapy-dominant groups and explore the most suitable treatment options for individuals to improve therapeutic efficacy.     

局部进展期结直肠癌新辅助免疫治疗临床研究及应用进展

局部进展期结直肠癌术后高复发风险使得患者长期生存面临挑战。免疫检查点抑制剂的出现使得许多恶性肿瘤的治疗发生了革命性的转变。目前,免疫检查点抑制剂已被批准用于不可切除的结直肠癌晚期的一线治疗,但其在新辅助治疗中的疗效和安全性的描述尚不多见。早期的临床试验已经初步证实了新辅助免疫治疗在局部进展期结直肠癌患者中的临床益处,进一步高质量的临床试验正在开展。本文就免疫检查点抑制剂在局部进展期结直肠癌新辅助治疗中的相关临床研究和应用进展进行梳理和总结,以期为结直肠癌新辅助免疫治疗的发展提供一定的参考。     

食管癌放疗联合免疫治疗作用机制及临床研究进展北大核心CSCD

放射治疗是食管癌综合治疗的主要手段之一,其在免疫系统中具有双重作用,并可以介导全身免疫反应的发生。但放疗诱导的肿瘤杀伤效果有限,联合靶向免疫治疗可以增加远隔效应的发生。现多项临床研究已证明免疫检查点抑制剂(ICIs,如PD-1/L1抗体)在晚期食管癌治疗中的作用和巨大潜力,而放疗和ICIs具有协同作用。目前正在开展的多项同步放化疗联合免疫治疗的研究,有望确定该综合治疗方法在食管癌中的疗效,明确其在提高抗癌治疗的效率和成本效益方面的作用。     

B细胞对抗肿瘤免疫的影响及疗效预测的研究进展

近年来,免疫疗法在多种肿瘤的一线/二线治疗中取得了非常卓越的成果,无论在国内还是国外都已在各大指南中作为I类证据推荐临床应用,但并不是每种肿瘤和每个肿瘤患者都能对该疗法敏感,且目前的免疫检查点抑制（immune checkpoint inhibitors,ICIs)多是靶向T淋巴细胞提高活性来增强机体抗肿瘤免疫应答。已有研究证实机体中存在大量除T淋巴细胞之外的免疫细胞,例如B淋巴细胞、调节性T(regulatory T,Treg)细胞、巨噬细胞等,相对于ICIs不敏感的患者,对ICIs敏感的患者肿瘤组织中B细胞大量富集。因此B淋巴细胞是否会对机体抗肿瘤免疫应答产生影响仍需进一步研究。本文旨在探讨B淋巴细胞在肿瘤患者免疫治疗过程中的作用以及能否作为ICB治疗的敏感性标志物以期能为临床工作提供思路。