外泌体在肿瘤微环境中调控肿瘤转移机制的研究进展

摘 要：外泌体是具有双层膜结构的细胞外囊泡,其直径在40~160nm之间。在生理或病理条件下,大多数细胞都可以释放外泌体到微环境中,肿瘤微环境中的细胞和肿瘤细胞本身都可以分泌大量的外泌体。外泌体通过携带蛋白质、脂质和核酸等物质,在细胞间进行物质交换和信息交流从而促进肿瘤转移。肿瘤微环境是由肿瘤细胞、免疫细胞、成纤维细胞及细胞外基质等共同构成的内环境,在恶性肿瘤的发生、侵袭转移及治疗耐药等过程中发挥重要的作用。全文主要从肿瘤微环境的生物学特征出发探索肿瘤微环境与外泌体的相互作用,以及增强肿瘤细胞侵袭转移能力的机制予以综述。     

外周血PD⁃1/PD⁃L1 在乳腺癌中的研究进展

2019年阿替利珠单抗获批应用于无法手术的程序性死亡受体‐配体1（PD‐L1）阳性三阴型乳腺癌,并以组织中 PD‐L1阳性表达作为应用此种抑制剂的指征。现有研究已证明程序性死亡受体‐1（PD‐1）与PD‐L1的表达能够提示肿瘤的大 小、分级、分期、预后,反映机体的免疫状态以及对免疫抑制剂治疗的敏感性和疗效。但临床上仍然需要一种可重复性较高的 手段替代组织活检对机体免疫状态进行实时监测以随时调整临床用药。因此,寻找其他形式的PD‐1/PD‐L1检测替代组织病 理学检查成为研究重点。外周血的检测不失为一种替代方式。本文将就目前乳腺癌患者外周血中血浆可溶性PD‐1（sPD‐1） 与血浆可溶性PD‐L1（sPD‐L1）、外泌体PD‐1 与外泌体PD‐L1、循环肿瘤细胞（CTC）PD‐1 与PD‐L1 及循环淋巴细胞PD‐1 与 PD‐L1等不同形式PD‐1与PD‐L1检测的研究现状、实际意义及其与病理组织中PD‐1/PD‐L1表达性质的关联做了简要综述,并 指出乳腺癌中该领域的研究方向及面临的挑战,为临床PD‐1/PD‐L1检测新手段提供新的方向和思路。     

外泌体在肿瘤发展中的研究进展

外泌体是细胞经过"内吞-融合-外排"等一系列调控过程而形成的细胞外纳米级小囊泡。外泌体可以携带蛋白,运送RNA,在细胞间物质和信息转导中起重要作用。外泌体可能通过调控免疫功能,促进肿瘤血管新生和肿瘤转移,以及直接作用于肿瘤细胞等途径,影响肿瘤的进展。外泌体可应用于肿瘤的诊断。本文总结了近年来有关外泌体在肿瘤发展中作用的研究进展。     

肿瘤来源外泌体介导MDSC促进转移前微环境形成的研究进展

肿瘤转移是导致实体瘤患者死亡的主要原因。髓源性抑制细胞（MDSC）可介导转移靶器官免疫抑制，诱导转移前微环境形成，促进肿瘤细胞休眠重激活并增殖，最终形成影像学可检测的转移灶。肿瘤来源外泌体能够通过细胞间通信，诱导骨髓细胞分化为MDSC，促进靶器官对MDSC的募集，介导MDSC的免疫抑制功能，为肿瘤细胞生存营造局部免疫抑制微环境（局部正虚），进而促进癌症转移或发生。本文聚焦肿瘤来源外泌体介导MDSC促进靶器官免疫抑制的作用及机制进行综述，以期从干预转移前微环境形成的角度，为防治恶性肿瘤转移提供参考。     

肿瘤外泌体对CD8+T细胞功能的影响及机制研究进展

外泌体（exosomes）是介导细胞间通讯的细胞外囊泡。它携带来源细胞的多种生物活性分子,并可将其输送给受体细胞,进而影响细胞功能。肿瘤来源外泌体可通过多种机制介导肿瘤的免疫逃逸。本文就肿瘤外泌体对肿瘤杀伤主力军CD8+T细胞的调控作用进行总结,分析其相关作用机制,以期为肿瘤免疫治疗的研发提供新的思路。     

不同细胞来源外泌体对肿瘤微环境的重塑作用

囊泡转运是细胞间沟通的重要方式。随着蛋白质组学、代谢组学、RNA组学等多组学联合研究的发展和进步,研究人员发现外泌体是细胞间通讯的重要信号转导媒介和介质。外泌体携带大量生物活性分子,对细胞生物学功能的发挥具有重要的调控作用,影响肿瘤细胞的特性。越来越多的证据表明,外泌体的功能与其来源的细胞及其内含物成分密切相关。肿瘤来源外泌体以自分泌和旁分泌的方式诱导癌细胞和基质细胞生理功能和代谢状态的改变,基质细胞来源外泌体参与建立、支持和营养肿瘤细胞的肿瘤微环境,并且不同免疫细胞来源外泌体可能呈现截然相反的功能。本文就不同细胞来源外泌体在肿瘤微环境中的作用和机制进行综述,为外泌体在肿瘤诊断、治疗及预后评估中的应用提供参考。     

肿瘤预转移微环境形成的研究进展

摘 要：原发灶肿瘤通过诱导并改造未来转移器官，使之成为适合循环肿瘤细胞（circulatingtumor cells，CTCs）定植的微环境，即肿瘤预转移微环境（pre-metastatic niche，PMN）。PMN形成包括血管渗漏及通透性改变、凝血异常、细胞外基质重塑、骨髓源细胞的迁移和募集、免疫抑制等过程，其中肿瘤来源外泌体，肿瘤来源可溶性因子（tumor-derived soluble factors，TDSFs），骨髓源细胞（bone marrow-derived cells，BMDCs）等在这过程中至关重要。全文结合国内外最新研究成果，对外泌体、TDSFs、BMDCs等在PMN形成过程中发挥的作用进行综述，探讨其涉及的具体机制以及可能发现针对肿瘤转移治疗的新靶点和可能面临的挑战。     

循环外泌体PD-L1表达水平与PD-1/PD-L1抑制剂治疗恶性肿瘤疗效的相关性研究现状

外泌体作为具有生物学功能的小囊泡，是近年肿瘤研究领域关注的热点。研究发现，肿瘤细胞分泌的外泌体表达的程序性死亡受体配体1(programmed death ligand 1，PD-L1)，可在肿瘤患者外周血液中检测到，可能参与并抑制机体免疫反应。近年来，一些研究发现，外泌体PD-L1可能影响程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）/PD-L1抑制剂的抑制效应。反之，亦然。应用PD-1/PD-L1抑制剂治疗，可影响外泌体PD-L1的表达水平。二者有怎样的联系和相关性？本文就循环外泌体PD-L1在不同肿瘤免疫反应及抗PD-1/PD-L1免疫治疗中的研究进展作一综述。     

外泌体在肿瘤发病过程中的作用

外泌体(exosome,EXOs)是细胞内的多泡体与质膜融合后释放的、富含蛋白质、核酸的物质。外泌体特异性膜结构及内容物在肿瘤细胞间的物质交换及信息交流中发挥重要作用,在细胞与微环境之间起到桥梁连接的作用。同时,外泌体在调节肿瘤细胞增殖、凋亡、侵袭、转移及肿瘤耐药等方面也发挥着重要作用。因此,针对外泌体的研究将为临床肿瘤的治疗提供新思路。本文就外泌体在肿瘤发病机制中的研究进行综述。     

肿瘤及肿瘤基质细胞释放的外泌体对肿瘤耐药产生的影响

恶性肿瘤已成为当今严重威胁人类健康的疾病之一,存在早发现难、治愈率低和预后差等三大难点.虽然,化疗是癌症治疗的主要手段,但由此产生的耐药也是当今影响疗效的最棘手问题之一,从而使患者面对无药可用的尴尬境地.外泌体(exosomes)作为细胞间信息传递的重要通讯员,在肿瘤耐药传递方面发挥重要作用.研究发现,肿瘤细胞和肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)中的基质细胞均可分泌携带耐药相关分子(包括蛋白质和miRNAs等)的外泌体,并通过外泌体在TME中相互作用,传递耐药分子,从而增强肿瘤细胞对药物的耐受性;同时肿瘤细胞外泌体还可以介导药物外排,从而影响药效;基质细胞也可与肿瘤细胞相互作用影响肿瘤细胞对药物的敏感性.同时,这些机制的发现也为克服肿瘤耐药提供了新思路,研究表明通过去除或抑制含耐药分子的外泌体,或者通过改变外泌体的成分(减少耐药分子或增加抗耐药分子),可在一定程度上逆转耐药.本文就肿瘤及肿瘤基质细胞释放的外泌体在肿瘤耐药中的作用以及由此而来的耐药逆转的研究进展作一综述.     

外泌体PD-L1在肿瘤免疫治疗中的研究进展

近年来,肿瘤免疫治疗取得了重大的进步,目前以程序性细胞死亡蛋白1（programmed cell death protein-1,PD-1）/程序性细胞死亡蛋白-配体1（programmed cell death protein-ligand 1,PD-L1）抑制剂为代表的新型免疫治疗临床应用如火如荼进行中,但在PD-1/PD-L1抑制剂应用中,不同患者和不同肿瘤类型之间疗效差异显著。现有研究发现外泌体PD-L1能解释这种疗效差异,主要机制是外泌体PD-L1可代替细胞PD-L1,产生抑制T细胞活化作用,同时,还可将功能性PD-L1转移到其他细胞,产生免疫抵抗或免疫耐受,影响PD-1/PD-L1抑制剂治疗结局。本文将对外泌体PD-L1与肿瘤免疫治疗的关系进行简要介绍。     

PD －1／PD －L1通路在肿瘤免疫逃逸中的研究进展

程序性死亡因子1及其配体 PD －L1／PD －L2是一组负性共抑制分子,在肿瘤细胞逃避宿主免疫反应方面起重要作用。肿瘤患者 PD －L1的表达与肿瘤浸润深度、淋巴结转移、病理类型、总生存时间呈正相关性。对 PD －1／PD －L1通路的研究可以更深入了解肿瘤细胞在免疫监控环境下如何发生发展,同时为肿瘤的治疗提供新靶点和新思路。     

miR-15a在多发性骨髓瘤患者外泌体中的表达及外泌体对肿瘤生长的影响

摘 要：［目的］ 探讨miR-15a在多发性骨髓瘤（MM）患者外泌体中的表达及外泌体对肿瘤发生发展的意义。［方法］ 选择在我院治疗的MM患者71例及健康志愿者20例，分析miR-15a在血浆外泌体中的表达水平；并以人源MM细胞株MM.1R细胞为实验模型，采用增殖实验观察外泌体对肿瘤细胞增殖的影响，采用流式细胞术检测肿瘤细胞凋亡，采用Western blot检测凋亡通路相关蛋白的表达。［结果］与健康志愿者相比，MM患者的血浆miR-15a水平显著降低(4.45±0.20 vs 12.86±0.63，P<0.001)，且与患者临床分期有关（P=0.023）。当使用MM患者来源的外泌体处理MM.1R细胞后，实验组细胞增殖率较对照组提高，在12h、24h、48h时分别提高了14.1%、34.0%、52.7%(P<0.01)；而健康志愿者来源的外泌体则使细胞增殖率降低，在12h、24h、48h时分别降低了12.4%、20.8%、27.5% (P<0.01)。流式细胞术结果显示，MM患者来源外泌体抑制了肿瘤细胞凋亡，24h凋亡率减少了3.3% (P=0.005)；而健康志愿者来源外泌体促进了肿瘤细胞凋亡，24h凋亡率增加了7.8% (P<0.001)。Western blot检测发现MM组的Bcl-2表达增加，Bax和caspase-3表达下降，与健康志愿者来源的外泌体作用相反。［结论］促凋亡因子miR-15a在MM患者外泌体中的表达水平低于健康人群，且MM患者来源的外泌体具有促进肿瘤发展的作用。     

肿瘤源性外泌体与白血病关系的研究进展

外泌体（exosomes）是一类直径介于30~150 nm之间的双层结构的微小囊泡，可由多种类型细胞分泌，内含丰富的蛋白质、mRNA和microRNA，参与细胞间物质交换和信号转导。外泌体通过影响细胞增殖、凋亡和自噬、调节骨髓微环境、促进血管生成以及抑制骨髓造血等多方面促进白血病的发生发展，影响白血病的耐药；同时可作为白血病药物治疗的作用靶点等。本文就外泌体的组成、形成和近年来肿瘤来源的外泌体在白血病中的作用研究进行综述。     

肿瘤与免疫细胞通过外泌体相互作用的研究进展

摘 要：外泌体是一种所有细胞均可分泌的由内吞而形成的一种双层膜的囊泡。肿瘤细胞来源的外泌体(TEXs)作为肿瘤微环境的重要组成部分，能够通过抑制或改变免疫细胞对癌细胞的免疫反应、促进肿瘤生长和转移。同时，免疫细胞也可以感受来自于TEXs的刺激，进而对肿瘤的生长产生影响。因此，肿瘤细胞与免疫细胞之间的相互作用，决定了机体肿瘤发生发展的进程，而外泌体在此过程中发挥了重要作用。全文就肿瘤细胞与免疫细胞通过外泌体进行相互作用的研究进行总结，以进一步揭示外泌体在肿瘤免疫调节过程中发挥的作用，并为其在疫苗、制药、生物治疗等相关领域的应用及产品开发提供参考。     

肿瘤外泌体：诊断与治疗

外泌体是由细胞主动分泌的一种大小约为40～100nm,具有脂质双分子层膜结构的小囊泡.肿瘤细胞在其发生、发展的过程中会不断释放肿瘤特异的外泌体到胞外,并可通过其携带的肿瘤细胞的DNA、RNA及蛋白质等生物物质参与调节血管生成、免疫反应及成纤维化等一系列生理活动来催化肿瘤微环境生态.尽管目前外泌体明确的生理作用仍然未知,其生物合成原理、释放及摄入的规律也不明,但其在肿瘤诊断与j治疗中已经展现出巨大的潜能:在体液中分离出肿瘤来源的外泌体,分析其中携带的特异性生物标志物,有望成为一种无创的肿瘤诊断与监控的方法;在生物学上阻断肿瘤释放外泌体在转移前微环境中的互动,一定意义上能抑制肿瘤的转移能力;也可开发成一种具有人源性、脂融性、靶向性的生物纳米药物.     

PD1/PD-L1激活促进癌症发生、发展和转移的研究进展北大核心CSCD

程序性死亡受体1(PD1)和程序性死亡配体1(PD-L1)是重要的负性免疫调节因子。T细胞表面PD1受体与肿瘤细胞表面表达的PD-L1配体结合,向细胞内传递调控信号,抑制T细胞活化与增殖,从而介导肿瘤细胞的免疫逃逸及对常规放化疗的抵抗。近年来,针对PD1/PD-L1的单克隆抗体靶向药物在非小细胞肺癌和黑色素瘤等实体肿瘤治疗中均取得了较好的疗效,显著改善了部分肿瘤患者的临床进展和不良预后。本文综述了PD1/PD-L1在肿瘤发生、发展和转移中的重要作用以及PD1/PD-L1抗体应用于肿瘤免疫治疗中的最新进展。     

外泌体在肿瘤转移前微环境形成中的作用

肿瘤的转移前微环境（pre-metastatic niche，PMN）特指原发肿瘤灶为肿瘤细胞远处播散和定植准备的微环境，此微环境的六个特征包括炎症、免疫抑制、血管生成/血管通透性、亲器官性、重编程和淋巴管生成。PMN形成的关键成分包括肿瘤源性分泌因子、细胞外囊泡（含外泌体）、骨髓源性细胞、免疫抑制细胞和宿主基质细胞等，其中，外泌体作为细胞间重要的信使，在肿瘤PMN的形成中具有重要作用。本综述就外泌体在肿瘤PMN形成中的作用进行探讨。     

外泌体传输microRNA在肿瘤研究中的进展*

外泌体是一类可以在细胞间传递直径为30～100 nm的内吞衍生囊泡,可包含与其来源和功能相关的蛋白质和RNA 等物质。外泌体作为一种天然的载体,已被视为一种新型的药物传输系统用于肿瘤的治疗。microRNA（miRNA ）是一类新型的RNA调控基因,不仅仅存在于细胞内,亦存在于细胞外,这些细胞外miRNA 可作为分泌型信号分子影响受体细胞表型,并一定程度上反映出供体细胞内的分子改变,具有一定的诊断及潜在的治疗用途。肿瘤患者血液中外泌体高于正常人,并能够包裹肿瘤相关miRNA 行使生物学功能,因此机体通过外泌体传输特异性miRNA 可能在肿瘤的发病过程中扮演着重要的角色。本文将对外泌体作为miRNA 的传输载体在肿瘤发生发展以及肿瘤治疗等方面的研究进行综述。      

肿瘤微环境中外泌体功能研究进展

细胞外囊泡是一种十分重要的细胞间通讯的方式，尤其是外泌体在生理、病理过程中的调控作用越来越受到研究人员的关注。而在肿瘤微环境中，肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞都是外泌体的主要来源，外泌体中包裹的大量生物活性分子，对下游靶细胞的表型分化、生理功能、代谢状态有着重要的作用。探究肿瘤微环境中外泌体的调控作用，对进一步认识肿瘤发生、进展、转移、耐药、免疫逃逸等过程有着十分重要的意义，并且可作为肿瘤患者早期诊断和预后评价的重要指标。本文将主要介绍外泌体在肿瘤微环境中的作用。