p53基因第72位密码子多态性与HPV相关宫颈癌

流行病学研究显示,感染人乳头状瘤病毒(HPV)后,细胞内P53蛋白失活在宫颈癌发生中起关键作用.近年来国外关于p53基因第72位密码子的多态性与HPV相关宫颈癌发生的遗传易感性研究众多,但结果不尽一致.现主要综述该位点多态性在宫颈癌发生机制中的研究进展.     

P53codon72多态性与宫颈癌遗传易感性及发生机制的研究进展

高危型HPV感染是宫颈癌的主要致病因素，而遗传易感因素也是其危险因素之一。目前大量研究都揭示了P53基因第72位密码子多态性与宫颈癌遗传易感性的关系，在不同国家、地区、种族的人群中可能存在遗传背景的差异，这种差异性可能是由于二者存在不同的生物学功能。本文就近年来关于该位点多态性与宫颈癌遗传易感性的关系及在宫颈癌发生机制中的研究进展进行相关阐述。     

p53蛋白表达与HPV16感染相关新疆维吾尔族妇女宫颈癌的关系

目的 探讨p53蛋白表达在HPV16型感染相关的新疆维吾尔族妇女宫颈癌发生发展中的作用。方法 采用半巢式PCR和免疫组化技术检测79例新疆维吾尔族妇女宫颈癌组织中HPV16 DNA和p53蛋白表达情况，探讨其与宫颈癌发生的相关性。结果 在宫颈癌组织中，HPV16检出率为81．0％（64／79），高于对照组7．5％（3／40），二者存在显著性差异（x^2=58．328，P=0．000）。宫颈癌组中p53蛋白阳性率为68.4％（54／79），明显高于正常宫颈组织12．5％（5／40），二者在统计学上有显著性差异（x^2=33．140，P=0．000）。结论 高危型HPV E6介导的p53蛋白降解失活是宫颈癌发生的重要机制之一，但在部分HPV感染的宫颈癌组织中p53蛋白表达蓄积的现象提示宫颈癌的发生还涉及到其它多基因和多步骤的致癌机制。     

p53 codon 72多态性与宫颈癌发生机制的研究

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤，严重影响妇女的生活质量。人乳头状瘤病毒感染是宫颈癌的主要致病因素，近几年的研究发现p53 codon 72多态性与宫颈癌的发生发展密切相关。现主要综述该位点多态性在宫颈癌发生机制中的研究进展。     

子宫颈癌及癌前病变组织中p53基因产物表达与HPV感染的关系

目的探讨HPV感染和宫颈癌及癌前病变组织中p53基因产物的表达及临床意义。方法应用原位标记(PRINS)技术和S-P法对61例宫颈癌,42例CIN,15例正常宫颈组织进行HPV16检测和p53基因产物的表达。结果宫颈癌组和CIN组的HPV16感染率明显高于正常宫颈组(P<0.01);p53基因产物阳性表达率宫颈癌组为47.5%,高于正常宫颈组(P<0.05);p53和HPV16有相关性。结论HPV感染和p53基因产物的表达与宫颈癌的发生、发展及转移密切相关,HPV可能通过造成p53基因突变失活,导致宫颈癌的发生。     

四川地区P53 Codon 72多态性与宫颈癌关系的初步研究

目的 探讨抑癌基因P53 Codon 72多态性与HPV有关的宫颈癌的关系。 方法 应用聚合酶链反应法分别对30例卵巢浆液性囊腺癌、50例宫颈鳞状细胞癌和30例正常妇女的P53 Codon 72多态性进行检测。 结果 P53 Arg纯合子、P53 Arg/P53 Pro杂合子和P53Pro纯合子正常妇女对照组分别为33.3％、60％和6.7％;而在卵巢癌组分别为40％、53.3％和6.7％;在宫颈癌组分别为80％、14％和6％。上述人群中,宫颈癌P53 Arg纯合子明显高于卵巢癌组和正常妇女对照组(P<0.05)。 结论 p53 Arg纯合子可作为与HPV感染有关的宫颈癌的危险因素。     

MDM2的作用机理及其在宫颈癌中的表达

p53和MDM2之间形成一自我反馈环，p53可以通过诱导其负性调节因子MDM2的表达而调控其表达水平和活性。目前认为HPVE6蛋白作用下的p53蛋白功能失活是HPV相关子宫颈癌发生的关键步骤。然而有些学者认为MDM2作为一种致癌基因在非HPV感染的宫颈癌发生中起重要作用，在HPV阴性的宫颈癌细胞中p53的降解失活主要由MDM2引起的。     

p53基因多态性与宫颈癌关系的初步研究

背景与目的:p53基因多态性可影响人乳头状瘤病毒(human papillo-mavirus,HPV)介导的p53降解.本研究的目的是观察p53基因多态性在广东妇女中的分布情况及了解不同p53基因型对宫颈癌发生的影响.方法:收集2002年9月～2003年5月在中山大学肿瘤防治中心妇科治疗的宫颈癌患者46例(病例组)及妇科良性肿瘤患者84例(对照组)的宫颈涂片,用PCR对由涂片中提取的DNA进行HPV DNA检测及p53多态性检测.结果:HPV DNA阳性率在病例组和对照组中分别为47.8%和20.2%.在病例组中,Arg/Arg、Pro/Pro和Arg/Pro基因型分别占56.5%、21.7%和21.7%;在对照组中,Arg/Arg、Pro/Pro和Arg/Pro基因型分别占71.4%、20.2%和8.3%.Arg/Arg(OR,0.520;95%CI,0.245～1.102)和Arg/Pro基因型(OR,1.095;95%CI,0.454～2.639)在病例组和对照组之间无显著性差异;而Pro/Pro基因型在两组之间有显著性差异(OR,3.056;95%CI,1.076～8.678),但在HPV阳性妇女中,这种基因型分布的无显著性差异.结论:Arg/Arg基因型可能不是宫颈癌的高危因素,而Pro/Pro基因型患者可能易患宫颈癌.     

基因多态性与宫颈癌易感性研究进展

目的：总结基因多态性与宫颈癌易感性的研究现状。方法：应用PubMed及CHKD期刊全文数据库检索系统,以“基因多态性、宫颈癌、易感性”等为关键词。检索1999-2013的相关文献80篇,纳入标准：1）宫颈癌易感性研究进展;2）基因多态性与宫颈癌癌易感性的关系。根据纳入标准,最后纳入分析29篇文献。结果：1）DRB1＊15等位基因/DRB1＊15-DQB1＊06单体型与HPV感染或宫颈癌前病变有关,巴西妇女中HLA-DQB1＊05与HPV16阳性宫颈鳞癌呈正相关;2）中国人群中,Pro/Pro基因型在宫颈癌和对照人群中表达有明显差异,葡萄牙北部人群中ASCUS、LSIL、HSIL、ICC患者及正常人宫颈细胞进行检测,未发现p53Arg72Pro在不同人群中的分布有差异;3）TNF-α基因启动子区-238A等位基因可明显降低宫颈癌风险,TNF-α-308G/A多态性与浸润型宫颈癌的发展相关;4）中国妇女人群中,XRCC1 399Gln/Gln基因型与宫颈癌相关性是XRCC1 399Arg/Gln基因型的2.32倍;然而在阿根廷妇女中,XRCC1399Arg/Gln基因型会降低患宫颈癌的风险。结论：1）HLA多态性与宫颈癌易感性和HPV感染相关;2）P53基因多态性与不同地域宫颈癌易感性不同;3）TNF不同位点基因多态性与宫颈癌易感性相关性不同;4）DNA修复基因多态性与宫颈癌易感性关系报道不同。     

PCR-SSCP分析法检测宫颈癌中H-ras、p53基因突变与HPV感染

 我们对40例宫颈癌活检组织同时进行HPV、H－ras、p53基因的检测，应用GP－PCR技术检测了多型HPV的感染，发现阳性率为85％（34／40）。HPV16转化基因E7占61．8％（21／34）。此外，利用PCR－SSCP（单纯DNA构象多态性）分析方法，对宫颈癌中H－ras、p53基因点突变进行了检测，H－ras突变占22．5％（9／40），p⁵³占2．5％（1／40），而H－ras突变在HPV感染阳性组织中占14．7％（5／34），其中3例的病程分期为Ⅲ期以上。结果表明：HPV16E7转化基因在宫颈癌的致癌过程中为关键基因，H－ras突变很可能与有关报道相一致，属于“迟发”事件，与肿瘤的恶性程度及浸润有关。而p⁵³5—6外显子基因突变在HPV感染的宫颈癌中发生率很低。     

宫颈癌p53的突变和HPV感染的关系

致癌的HPV感染与宫颈癌的发生相关联。 HPV癌蛋白E_6和E_7分别与p53蛋白及视网膜母细胞易感基因产物相互作用在宫颈癌的发生中发挥了决定性作用。E_6蛋白与p53蛋白结合并促进其降解。p53基因进化保守区域的突变亦可改变p53的功能。     

p53 codon 72多态性与宫颈癌发生机制的研究

宫颈癌是女性常见的恶性肿瘤,严重影响妇女的生活质量。人乳头状瘤病毒感染是宫颈癌的主要致病因素,近几年的研究发现p53 codon 72多态性与宫颈癌的发生发展密切相关。现主要综述该位点多态性在宫颈癌发生机制中的研究进展。     

细胞周期调控异常与宫颈癌

细胞周期调控异常，尤其是G1-S期调控异常在肿瘤的发生中起重要作用，G1-S期调控主要包括Rb通路（p16^INK4A-CyclinD1-CDK4／6-pRb-E2F）和p53通路（p14^ARF-Mdm2-p53）。HPV感染已被确认为是宫颈癌发生的首要病因，尤其是高危型HPV16、18癌蛋白E6、E7可分别与肿瘤抑制蛋白p53和pRb结合，使p53通路和Rb通路失活，细胞周期调控异常，导致宫颈癌的发生。     

p53 codon72多态性与HPV相关宫颈癌易患性的关系

高危型人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus，HPV)感染是重要的宫颈癌致病因素。Storey等研究认为p53第4外显子72密码为精氨酸(Arg)纯合子的个体比脯氨酸(Pro)纯合子个体更易于发生HPV相关宫颈癌，但对此研究结果存在广泛争议。研究人群选择、标本取材、实验设计等不同是导致研究结果差异的原因。     

杂合性丢失和HPV在宫颈癌中的研究

在以往宫颈癌与HPV感染相关性研究的基础上,在国内首先应用PCR法检测杂合性丢失(Loss of heterozygosity,LOH),选用p53基因外显子472密码子一对引物对60例宫颈癌组织DNA进行PCR扩增,经B_sH_(1236)Ⅰ内切酶进行RFLP分析,观察到12例有杂合性丢失,占20%(12/60),其中8例是HPV感染阴性组织,4例是HPV感染阳性组织。研究结果表明,在HPV感染阴性组织中,p53基因杂合性丢失率远比HPV感染阳性组织高(89%与7.8%)。在HPV感染阴性的宫颈癌组织中,p53基因杂合性丢失似乎与HPV没有直接关系,可能在其它因素参与下致使p53基因杂合性丢失。     

宫颈癌组织中HPV16E6序列多态性及同源性分析

目的：探讨广东地区宫颈癌组织中HPV16肿瘤相关性抗原E6基因序列的多态性及同源性。方法：采用通用引物PCR直接测序法对宫颈癌标本中的HPV分型，从舍有HPV16型的标本中采用自行设计的多重引物通过巢式PCR扩增出HPV16E6，经DNA序列测定法检测其基因变异，进而分析其同源性。结果：50例宫颈癌组织HPV-DNA的检出率为78％．其中HPV16和HPV18型混合感染18例，单纯HPV16型感染15例。含有HPV16型的标本34例中扩增出HPV16E 625例。其中178位核苷酸变异较大，变异率为72％，其相应氨基酸均由天冬氨酸变为谷氨酸。结论：HPV16E6 DNA序列发生碱基替换的区域主要在氨基端94～241位，羧基端相对保守，未见变异。广东地区宫颈癌组织中HPV16E6的热点突变为Nt178。     

HPV16感染p53及MDM2蛋白表达在宫颈癌中的意义

目的：检测新疆维吾尔族（维族）宫颈癌中HPV16感染、p53和MDM2蛋白表达情况，探讨三者在宫颈癌致癌机制中的相互作用及意义。方法：应用半巢式PCR及免疫组化方法检测79例宫颈鳞癌（实验组）、40例正常宫颈组织（对照组）中HPV16 DNA和1753、MDM2蛋白表达，结果：1）实验组中HPV16 DNA检出率为81．O％（64／79），高于对照组7．5％（3／40），两组比较有显著性差异（x^2=58．328，P=0．000）、2）实验组中p53蛋白表达率为68．4％（54／79），高于对照组12．5％（5／40），两组比较有显著性差异（x^2=33．140，P=0．000）.3）实验组中MDM2蛋白表达率为39．2％（31／79），高于对照组10．0％（4／40），差异有显著性（）（x^2=10．936，P=0．001）。结论：时HPV感染和p53、MDM2蛋白表达关系的分析显示，在大多教HPV阳性的宫颈癌中p53和MDM2蛋白表达一致，其相互作用在宫颈癌的发生、发展中具有重要意义；在HPV阴性的宫颈癌中，可能主要由MDM2基因通过p53依赖和p53非依赖两条途径发挥致癌作用另外．HPV、p53和MDM2也可能各自具有独立的致癌作用.     

HPV16型E6、E7变异与宫颈癌发生发展的研究进展

宫颈癌是全球15 ～44岁女性中第二常见的恶性肿瘤,每年的死亡人数约为265 653人,在中国,宫颈癌的发生率及死亡率仍较高.高危型人乳头状瘤病毒(HPV)持续感染是宫颈癌前病变及宫颈癌发生的必要条件,HPV16是最常见的高危人乳头瘤病毒.HPV16编码的E6和E7蛋白在HPV相关的肿瘤中起关键作用.近年来的研究揭示了HPV16 E6、E7基因的变异引起氨基酸变化可影响E6、E7蛋白与p53、pRb 的结合,进而与宿主细胞恶性转化相关.本文将对近年来HPV16 E6、E7变异在宫颈癌发生发展中的作用作一综述.     

p53Arg72Pro多态性与HPV相关宫颈癌发生机制

[目的]探讨p53Arg72Pro多态性与HPV相关宫颈癌发生机制的关系。[方法]采用PCR技术检测210例宫颈癌和95例正常宫颈组织的HPV16DNA．采用免疫组化方法及TUNEL检测p53Arg72Pro三种基因型中p53、p21、Bax、Ki-67蛋白（P1）表达以及细胞凋亡（AI）。[结果]宫颈癌HPV16阳性率为70．5％,与正常宫颈组织（7．4％）相比差异具有统计学意义（P〈0．05）。HPV16阳性的宫颈癌中：①p53蛋白阴性和弱阳性表达率（73．6％）高于强阳性率（26．4％）,其中p53Arg的阴性表达率（39．2％）高于p53Pro（16．7％）,差异有统计学意义（P〈0．05）;②p21蛋白阴性和弱阳性组中,p53Pro型中PI高于p53Arg型,差异有统计学意义（P〈0．05）;④Bax蛋白阴性和弱阳性组中,p53Pro型中AI低于p53Arg型,差异有统计学意义（P〈0．05）。[结论]p53蛋白可被HPV16E6蛋白降解,其中p53Arg蛋白更易被降解;p53Arg和p53Pro蛋白被降解后,两者抑制细胞增殖能力的降低和诱导细胞凋亡能力的降低程度不同．其中p53Pro蛋白转录激活p21和Bax基因的功能及细胞周期阻滞作用的降低更明显。     

人乳头瘤病毒E6与宫颈癌

宫颈癌的病因与持续感染人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)相关.最近的研究表明,HPV E6在宫颈癌的发生过程中发挥重要作用.本文就HPV E6宫颈癌的发生机制及HPV E6蛋白的表达与宫颈癌的临床意义进行综述.