PD-1/PD-L1抑制剂的困境与sPD-1/sPD-L1的标志物潜能

PD-1和PD-L1免疫检查点抑制剂是肿瘤治疗的又一个里程碑,但缺乏灵敏度和特异度高的标志物来筛选对免疫检查点抑制剂敏感的患者,导致在部分癌种和患者中有效率低;而且由于毒副作用和耐药性的存在,进一步限制了其临床应用。可溶性PD-1(sPD-1)和可溶性PD-L1(sPD-L1)是PD-1和PD-L1的溶解形式,已在多种肿瘤中被证实与肿瘤的临床病理特征、分期、疾病的严重程度、治疗敏感性及预后密切相关,可能成为免疫治疗的标志物。全文就PD-1/PD-L1抑制剂的作用机制和其在临床应用中的困境及sPD-1和sPD-L1的标志物潜能进行综述。     

CYP1A1、GSTM1基因多态性与肺癌易感性的研究

目的:探讨CYP1A1、GSTM1基因多态性与肺癌易感性之间的相关性。方法:利用RFLP-PCR(限制性片段长度多态性-聚合酶链反应)方法检测65例原发性肺癌和60例非肿瘤患者CYP1A1、GSTM1基因,再用NcoI及HinfI两种内切酶识别CYP1A1等位基因亚型。结果:1)肺癌组与对照组CYP1A1等位基因型Ile/Ile、Ile/Val、Val/Val的频率总体分布无显著性差异;但肺癌组CYP1A1(Val/Val)基因型频率(18.5%)明显高于对照组(8.3%),两组差异有显著性(P<0.05)。2)肺癌组GSTM1(-)基因型的频率(63.1%)明显高于对照组(45.0%),P<0.05。3)两种等位基因联合分析发现,与携带CYP1A1(Ile/Ile)/GSTM1(+)基因型的个体相比:CYP1A1(Ile/Ile)/GSTM1(-)以及CYP1A1(Ile/Val+Val/Val)/GSTM1(+)基因型个体患肺癌的风险度较高,OR分别为3.82(95.0%CI,1.27～11.45)和3.5(95.0%CI,1.18～10.41);而CYP1A1(Val/Val)/GSTM1(-)基因型个体患肺癌的风险度最高,OR为10.5(95.0%CI,1.70～64.73)。4)进一步分层分析发现,CYP1A1(Ile/Val+Val/Val)等位基因型主要增加鳞癌的危险性;而GSTM1基因型组织类型无明显的相关性。5)在分析吸烟对肺癌易感性的影响时发现,CYP1A1(Ile/Val+Val/Val)及GSTM1(-)等位基因型与吸烟有协同作用,并与至发病时的累积吸烟量有关。结论:CYP1A1(Val/Val     

UGT1A1、SLCO1B1基因多态性与伊立替康化疗不良反应的研究进展

摘 要：伊立替康(Irinotecan，CPT-11)是抗瘤谱广、临床应用广泛的化疗药物之一，但可能发生的不良反应，尤其是严重的剂量限制性毒性(迟发性腹泻和骨髓抑制)常常影响其临床应用。近年来，由基因多态性指导的临床个体化用药成为热点，有研究指出UGT1A1和SLCO1B1基因多态性参与了CPT-11代谢及转运。全文就UGT1A1和SLCO1B1基因多态性与CPT-11化疗不良反应的研究进展作一综述。     

华人GSTM1,CYP1A1与2E1和APOE等等位基因的基因型

目的探讨华人ＧＳＴＭ１、ＣＹＰ１Ａ１与２Ｅ１，和ＡｐｏＥ等等位基因的基因型，将有助于研究肿瘤病因，环境有害物和机体的相互作用，以及药物代谢。方法收集９５例上海和８９例哈尔滨正常女性的血液，提取ＤＮＡ，作ＣＹＰ１Ａ１、２Ｅ１，ＧＳＴＭ１和ＡｐｏＥ等基因型的分析。结果ＧＳＴＭ１缺失占５２％。ＣＹＰ１Ａ１第７外显子Ａ┐Ｇ突变型纯合子（ｍｍ）占３．９％，突变型等位基因占２２．３％。ＣＹＰ２Ｅ１５′端调控区Ｃ┐Ｔｍｍ占１．６％，突变型等位基因占２３．６％；第六内含子Ｔ┐Ａｍｍ占５．１％，突变型等位基因占２６．４％。ＡｐｏＥ的ε２占８．４％，ε４占９．０％。２５０例ＣＹＰ２Ｄ６中仅１例为２Ｄ６Ａ杂合子，其余都是野生型纯合子。结论这些基因型的频率和等位基因分布在上海和哈尔滨人群中无差异，符合Ｈａｒｄｙ┐Ｗｅｉｎｂｅｒｇ遗传平衡法则     

PD-1 PD-L1单抗在复发转移性鼻咽癌中的研究进展

鼻咽癌患者经放疗及同步辅助化疗后，临床转归有所改善，但肿瘤复发及远处转移仍为一项难题。近些年，免疫检查点抑制剂的发现为肿瘤的免疫治疗提供了新的选择。其中，程序性细胞死亡受体1（programmed cell death protein-1，PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1-ligand，PD-L1）单抗受到广泛关注且已应用于临床治疗。本文就帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗和特瑞普利单抗等PD-1/PD-L1单抗在复发/转移性鼻咽癌中的研究进展进行综述。      

人肝癌组织中S1P1和AT1R蛋白及mRNA表达的初步研究

目的:检测S1P1和AT1R蛋白及mRNA在人肝癌组织中的表达。方法:对18例人正常肝组织和23例人肝癌组织进行HE染色。采用免疫组化、Real-time PCR及Western blot方法检测人正常肝组织和人肝癌组织中S1P1及AT1R蛋白及mRNA表达。结果:S1P1及AT1R在人正常肝组织的细胞膜和细胞浆中可见弱的棕黄色颗粒沉着,肝癌组织的细胞膜和细胞浆中可见强的棕黄色颗粒沉着。与正常肝组织相比,肝癌组织中S1P1和AT1R蛋白及mRNA表达水平显著增高(P<0.05),两者呈现一致趋势。结论:S1P1及AT1R在人肝癌组织中的蛋白及mRNA表达水平呈一致升高的趋势,提示两种分子之间可能存在一定的相关性,为进一步研究其在肝癌发生发展中的关系提供了一丝新线索,也为临床上肝癌的诊断和防治提供一些新策略。     

IGF-1对胃癌血红素氧合酶-1表达的影响

目的:研究胃癌患者血清中胰岛素样生长因子-1(IGF-1)和血红素氧合酶-1(HO-1)的表达相关性,并探讨IGF-1对胃癌细胞中HO-1表达的调控作用.方法:收集胃癌患者血清标本,ELISA检测血清中IGF-1和HO-1的含量;胃癌细胞株SGC7901作为体外实验载体,不同浓度IGF-1干预胃癌细胞,Real time PCR和Western blot检测胃癌细胞中HO-1 mRNA和蛋白的表达量;随后在胃癌细胞培养基中加入IGF-1阻断剂,观察应用阻断剂前后胃癌细胞HO-1表达的变化.结果:胃癌患者血清中IGF-1和HO-1的表达较正常人群明显升高,且两者的表达呈正相关性.体外培养胃癌细胞SGC7901,IGF-1可显著促进胃癌细胞HO-1的表达,且该效应呈浓度依赖性.培养基中应用IGF-1阻断剂后,胃癌细胞HO-1的表达量明显受到抑制.结论:本实验探讨胃癌中IGF-1和HO-1表达的相关性,初步阐述IGF-1对胃癌HO-1表达的正向调控作用,为HO-1参与IGF-1促进胃癌发生及发展提供了理论依据.     

LASS2/TMSG-1、TAK1和TAB1在结肠癌中的表达及临床意义

摘 要：［目的］ 探讨肿瘤转移抑制基因-1（LASS2/TMSG-1）、转化生长因子激活激酶1（TAK1）和转化生长因子β活化激酶结合蛋白1（TAB1）在结肠癌组织中的表达及其临床意义。［方法］ 选取2017年1月至2018年2月在我院治疗的原发性结肠癌患者68例，分别取其结肠癌组织及癌旁正常组织，采用实时聚合酶联法（real-time polymerase chain reaction，RT-PCR）测定组织中的LASS2/TMSG-1、TAK1、TAB1表达水平，分析结肠癌组织中LASS2/TMSG-1、TAK1、TAB1的表达水平以及与患者临床病理特征的相关性，采用COX回归分析分析LASS2/TMSG-1、TAK1、TAB1表达水平与患者预后的相关性。［结果］ 结肠癌患者结肠癌组织TAK1（0.76±0.15ng/ml）、TAB1（1.46±0.20ng/ml）的表达水平与癌旁正常组织（0.57±0.15ng/ml，1.21±0.19ng/ml）相比显著升高；LASS2/TMSG-1的表达水平（1.52±0.36ng/ml）与癌旁正常组织（2.36±0.43ng/ml）相比显著下降（P<0.05）。LASS2/TMSG-1、TAK1、TAB1表达水平与肿瘤分化程度、TNM分期显著相关（P<0.05）。术后12个月随访时共有8例（11.76%）患者出现肿瘤复发/转移。出现肿瘤复发/转移的患者其TAK1、TAB1水平（0.96±0.15ng/ml，1.68±0.19ng/ml）与未复发/转移（0.52±0.13ng/ml，1.26±0.20ng/ml）患者相比显著升高；LASS2/TMSG-1显著下降（1.74±0.38ng/ml vs 3.02±0.49ng/ml）（P<0.05）。COX回归分析结果显示，肿瘤分化程度、肿瘤TNM分期、LASS2/TMSG-1、TAK1及TAB1表达水平是影响结肠癌患者临床预后的独立因素。LASS2/TMSG-1、TAK1、TAB1表达水平之间无显著相关性（P>0.05）；患者预后与LASS2/TMSG-1、TAK1、TAB1表达水平具有显著相关性（P<0.05）。［结论］ LASS2/TMSG-1、TAK1、TAB1的表达水平可能与结肠癌的发生及发展具有相关性，且与患者临床预后相关。     

GSTM1和CYP1A1基因多态性与宫颈癌发生及发展的相关性

目的:探讨谷胱苷肽硫转移酶M1（GSTM1）和CYP1A1 Exon7基因多态性与宫颈癌发生发展的关系。方法:选取2013年5月至2015年5月我院收治的宫颈癌患者184例为宫颈癌组,203例进行体检的健康人群为参照组。用限制性片段长度多态性-聚合酶链反应（RFLP-PCR）检测所有受试者GSTM1和CYP1A1 Exon7基因型;记录无进展生存期（PFS）,并随访观察生存和死亡情况。结果:GSTM1分为野生型（wt）和突变缺失型（null）,CYP1A1 Exon7野生型为Ⅱe/Ⅱe,突变型包括突变纯合型（Val/Val）、突变杂合型（Ⅱe/Val）。宫颈癌组携带GSTM1突变型基因型比例与参照组间比较,差异无统计学意义（P＞0.05）;宫颈癌组携带CYP1A1 Exon7突变型基因型比例显著高于参照组（P＜0.05）,且携带突变型基因型个体患宫颈癌的风险是携带野生型基因型个体的2.333倍。GSTM1、CYP1A1 Exon7基因型与宫颈癌患者年龄、病理分期、肿瘤分化程度、肿瘤直径及淋巴结转移均无关（P＞0.05）,与患者病理类型有关（P＜0.05）。GSTM1、CYP1A1 Exon7突变型宫颈癌患者PFS中位数与野生型患者比较,差异均无统计学意义（P＞0.05）。GSTM1、CYP1A1 Exon7突变型宫颈癌患者基因型与宫颈癌患者预后无关（P＞0.05）。结论:GSTM1及CYP1A1 Exon7基因多态性是宫颈癌发生发展的危险因素,尤其是CYP1A1 Exon7突变型,为预防宫颈癌提供依据。     

DEC1通过调控cyclinD1抑制肺癌细胞系A549和BE1的增殖

目的:分析differentiated embryonic chondrocyte expressed gene 1(DEC1)在肺癌细胞系A549和BE1中对肿瘤增殖的调控作用.方法:应用siRNA和过表达质粒双向调控DEC1的表达后,通过MTT和克隆形成实验观察肿瘤细胞增殖的变化.并通过Real-time PCR和Western blot,在mRNA和蛋白水平,检测DEC1对细胞周期调控蛋白cyclinD1的调控作用.结果:在肺癌细胞系A549中,通过siRNA敲除内源性DEC1的表达后,cyclinD1在mRNA和蛋白水平的表达上调.同时,MTT和克隆形成实验的结果表明肿瘤的增殖能力显著增强;在肺癌细胞系BE1中,通过转入DEC1过表达质粒上调DEC1的表达后,cyclinD1的表达下调.同时,MTT和克隆形成实验的结果表明肿瘤的增殖能力显著降低.结论:在肺癌细胞系A549和BE1中,DEC1通过负向调控细胞周期蛋白cyclinD1,进而抑制肿瘤的增殖.     

CYP1A1、GSTM1基因多态性及其联合作用与食管癌的易感性

目的探讨CYP1A1、GSTM1基因多态性及其联合作用与新疆汉族人食管癌易感性的关系。方法采用聚合酶链式反应-连接酶检测反应分析方法检测107例食管癌患者和204例非食管癌患者的CYP1A1(rs1048943、rs4646421和rs4646903)和GSTM1(缺失型和rs2071487)的基因型。结果CYP1A1基因rs1048943位点的等位基因和基因型频率在病例组和对照组之间比较,总体分布差异有统计学意义(χ² =5.52,P=0.019)。与A/A基因型相比,GG+AG基因型可增加食管癌的发病风险(OR=1.79,OR95%CI:1.10~2.92);GSTM1基因缺失型和非缺失型在病例组和对照组中的分布频率分别为68.69%、31.31%和48.39%、51.61%,在两组间的分布差异有统计学意义(χ²=10.55,P=0.001;OR=2.34,OR95%CI:1.40~3.91)。结论CYP1A1基因rs1048943位点多态性和GSTM1基因缺失型与新疆地区汉族人食管癌易感性有相关性。     

58. Susceptibility to lung cancer is associated with genetic polymorphisms of CYP1A1、GSTM1

Objective: To investigate the association of lung cancer susceptibility with genetic Polymorphism of CYP1A1 and GSTM1. Methods: The study was conducted on 65 lung cancer cases and 60 no-cancer controls. The genetic polymorphism both CYP1A1 and GSTM1 were performed in cancer tissues of all patients and peripheral blood leukocytes of no-cancer controls. First by RFLP-PCR, then after incubating with restriction enzyme Ncol and Hinfl. Results: ①There were no significant differences in the frequency distribution of CYP1A1 polymorphisms between lung cancer patients and controls, but the frequency of CYP1A1(Val/Val) was significant higher than that controls (P<0.05). ②If OR for CYP1A1 (Ile/Ile) genotype was 1.0, the OR of CYP1A1 (Ile/VaL)、CYP1A1 (Val/Val) was 1.68 (95%CI, 0.79～3.59) and 3.2 (95%CI, 1.06～10.26), respectively. ③The significant difference were observed that GSTM1(-) became markedly expressed (63.1%, 41/65) in elung cancer patients than in the corresponding controls (45%, 27/60) (P<0.05), OR was 2.09 (95%CI, 1.02～4.26); ④When analysis combined CYP1A1 and GSTM1 genotype, we found that individual who take along CYP1A1 (Ile/Ile)/GSTM1 (-) or CYP1A1 (Ile/Val+Val/Val)/GSTM1 (+) genotype had higher odds ratio than CYP1A1 (Ile/Ile)/GSTM1 (+) genotype, the OR was 3.82 (95%CI, 1.27～11.45) and 3.5 (95%CI 1.18～10.41), respectively, but the CYP1A1 (Val/Val) / GSTM1 (-) genotype was the hightest odds ratio, the OR was 10.5 (95%CI, 1.70～64.73). ⑤We observed that the individual who carry CYP1A1(Val/Val) genotype can increased risk of squamous cell carcinoma of lung (P<0.05), OR was 2.75 (95%CI, 1.24～6.17), there was no significant associated of pathologic with GSTM1 genotype. ⑥Stratified analysis suggested an interaction between cigarettes smoking and CYP1A1 (Ile/Val+Val/Val)、GSTM1 (-) genotype. Conclusion: ①The individuals who carried genotype of CYP1A1 (Val/Val) and GSTM1 (-) were susceptible to lung cancer. ②the individuals who carried CYP1A1 (Ile/Ile) /GSTM1 (-) or CYP1A1 (Ile/Val+Val/Val) /GSTM1 (+) genotype with higher risk of developing lung cancer than that CYP1A1 (Ile/Ile)/GSTM1 (+) genotype. ③There were interaction between smoking and CYP1A1 (Ile/Val+Val/Val)、GSTM1 (-)     

肝细胞肝癌内NAP1L1的表达及其临床意义

目的 探讨肝癌组织中核小体组装蛋白1-like-1(NAP1 L1)的表达情况.方法 应用免疫组化法检测173例肝癌及癌旁肝组织中NAP1 L1的表达情况.结果 NAP1L1蛋白在癌旁肝组织中不表达,而在肝癌组织中高表达且表达阳性率为28.32％(49/173),且NAP1 L1表达上调与肝硬化、AFP水平显著相关.结论 NAP1 L1在肝癌组织中高表达提示着患者的不良预后,表明NAP1L1在肝癌的发生、发展中可能起着一定的作用.     

lncRNA ZMIZ1-AS1通过稳定ZMIZ1促进骨肉瘤进展

目的:探讨ZMIZ1-AS1及其下游通路在骨肉瘤进展中的作用。方法:通过克隆形成试验、Transwell细胞侵袭试验和划痕试验检测骨肉瘤细胞增殖、侵袭及迁移能力,染色质免疫沉淀法及双荧光素酶报告法检测SOX2及MYC蛋白与ZMIZ1-AS1启动子的结合,RNA免疫沉淀法检测PTBP1蛋白与ZMIZ1-AS1(或ZMIZ1 mRNA)的相互作用。结果:SOX2和MYC是Hippo通路的下游效应子,并可转录激活ZMIZ1-AS1;与对照组相比,骨肉瘤组织与细胞中ZMIZ1-AS1表达量较高,沉默ZMIZ1-AS1能抑制骨肉瘤细胞活性、增殖、迁移及侵袭;ZMIZ1-AS1募集RNA结合蛋白PTBP1来稳定ZMIZ1 mRNA;PTBP1或ZMIZ1过表达可挽救沉默ZMIZ1-AS1对骨肉瘤细胞过程的抑制作用。结论:ZMIZ1-AS1通过稳定ZMIZ1促进骨肉瘤进展。     

PD-1/PD-L1在食管鳞癌中的研究进展

食管癌的发病率和死亡率均较高,也是最难治疗和治愈的恶性肿瘤之一。当前,免疫检查点抑制剂在肿瘤治疗中取得了突破进展,相关研究已成为热点,针对免疫检查点“程序性死亡分子1”(PD-1)及其配体PD-L1抗体的临床研究也正在广泛开展,本文就PD-1/PD-L1在食管鳞癌中的研究进展做一综述。     

CYP1A1和GSTM1基因多态性与肺癌易感性的Meta分析

目的探讨CYP1A1和GSTM1基因多态性与个体肺癌易感性的关系。方法全面检索相关文献,应用Meta分析方法对各研究进行数据的合并与分析。结果共8篇文献入选,累计肺癌病例1067人,对照1416人,分别对CYP1A1*A和GSTM1-、CYP1A1*B/C和GSTM1+、CYP1A1*B/C和GSTM1-联合基因型进行统计分析。异质性检验χ2值分别为6.43、8.83与9.63,P>0.05,文献有同质性,各合并OR及95%CI分别为1.36(1.09~2.77)、1.65(1.26~2.15)和2.01(1.57~2.59)。结论CYP1A1和GSTM1突变基因型为罹患肺癌的易感基因型,且两者存在协同作用,在肿瘤防治方案中应加以重视从而采取相应措施达到有效预防肿瘤的目的。     

Bmi-1基因及其编码蛋白在SKM-1细胞系中的表达

目的探讨人类Blymphoma Mo-MLVinsertion region(Bmi-1)基因及其编码蛋白在骨髓增生异常综合征(myelodysplasia syndrome,MDS)发病中的地位和作用。方法以正常骨髓和白血病细胞系K562为对照,利用半定量RT-PCR和Western Blot研究MDS细胞系SKM-1中Bmi-1基因在mRNA和蛋白水平的改变。结果SKM-1中Bmi-1在mRNA和蛋白水平均较正常组织有明显表达(P<0.05),二者表达水平与K562细胞系无显著差异(P>0.05)。结论Bmi-1基因在MDS亚型RAEB细胞系SKM-1中有明显表达,其在RAEB发病中可能具有重要意义。     

黏蛋白1多肽通过small-MUC1蛋白抑制肿瘤细胞生长

目的：探讨黏蛋白1（mucin 1,MUC1）串联重复序列多肽(简称黏蛋白1多肽,MUC1多肽)对肿瘤细胞生长抑制的作用机制。方法：MUC1多肽与多种肿瘤细胞Jurkat、Raji、U937、MCF7、SMMC7721及活化的T细胞、小鼠巨噬细胞RAW264.7共同培养,观察MUC1多肽对上述细胞生长的影响;建立BABL/c小鼠Jurkat细胞皮下移植瘤动物模型,应用MUC1多肽进行治疗;采用GST免疫沉降实验鉴定与MUC1多肽结合的肿瘤细胞表面蛋白。结果：MUC1多肽对Jurkat、Raji、U937、MCF7和SMMC7721细胞的生长均有抑制作用,对活化的T细胞和小鼠RAW264.7细胞生长无明显抑制作用。MUC1多肽对BABL/c小鼠皮下Jurkat细胞移植瘤的生长均有明显抑制作用（P<0.05）。GST免疫沉降实验显示,Jurkat 和MCF7细胞裂解上清中与MUC1多肽结合的蛋白可与两种抗MUC1串联重复序列抗体（GP1.4和HMPV）及抗胞内段抗体（Ab5）发生反应,相对分子质量大约115 000,提示可能是MUC1新的同种型,命名为small MUC1（sMUC1）。结论：MUC1多肽可通过与肿瘤细胞表面small MUC1蛋白的相互作用向细胞传导生长抑制信号