前列腺癌骨转移机制和骨靶向药物研究进展

骨是前列腺癌最常见的晚期转移部位，骨微环境和前列腺癌中多种细胞因子如核因子-κB受体活化因子配体(Receptor activator of NF-κB ligand, RANKL)、趋化因子家族、整合素等通过复杂的相互作用机制参与了前列腺癌骨转移。多种骨靶向药物如二磷酸盐、地诺单抗和放疗药物如镭-223被批准用于预防和治疗因前列腺癌骨转移引起的骨骼相关事件(Skeletal-related events, SREs)。本文对前列腺癌骨转移的生物学机制和骨靶向药物研究进展进行综述。     

核因子-κB与胃癌

核因子-κB与多种肿瘤的发生、发展和转移有关,并参与了肿瘤细胞抵抗放化疗的作用机制.将核因子-κB作为肿瘤治疗的新靶点,对其活性进行选择性调控,为包括胃癌在内的肿瘤治疗开辟了一条新途径.     

核因子-κB与胃癌

核因子-κB与多种肿瘤的发生、发展和转移有关，并参与了肿瘤细胞抵抗放化疗的作用机制。将核因子-κB作为肿瘤治疗的新靶点，对其活性进行选择性调控，为包括胃癌在内的肿瘤治疗开辟了一条新途径。     

NF-κB和GM-CSF表达与乳腺癌骨转移相关性的研究

目的探讨核转录因子-κB（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells,NF-κB）和粒-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage clony-stimulating factor,GM-CSF）的表达与乳腺癌发生骨转移的相关性及其与临床病理指标的关系。方法采用免疫组化方法,检测52例乳腺癌骨转移患者、72例乳腺癌患者肿瘤组织中NF-κB和GM-CSF的表达。结果乳腺癌骨转移组NF-κB阳性表达率（69.2%）明显高于乳腺癌组（41.7%）,P=0.002;而乳腺癌骨转移组GM-CSF阳性表达率（34.6%）低于乳腺癌组（63.9%）,P=0.001;NF-κB和GM-CSF表达间无明显的相关性（P=0.490）;NF-κB表达与乳腺癌分子病理分型有相关性（P=0.000）,而GM-CSF表达与乳腺癌分子病理分型无明显相关性（P=0.991）;NF-κB表达与肿块大小、临床分期、淋巴结转移数目、受体状态、HER-2、p53表达有关,GM-CSF表达与其它临床病理指标均无相关性。结论 NF-κB表达与乳腺癌多项临床病理指标有关,其可能与乳腺癌骨转移发生有关。     

肝细胞癌组织AP-1和NF-κB蛋白表达临床意义的研究

目的:探讨转录因子激活蛋白1(AP-1)和核转录因子κB(NF-κB)在肝细胞癌(HCC)组织中的表达及其临床意义.方法:采用链菌素抗生物素-过氧化物酶法(SP)检测50例HCC组织和癌旁正常肝组织中AP-1和NF-κB的表达,并分析两者与HCC临床病理因素的关系.结果:HCC组织中AP-1(c-Jun/c-Fbs)和NF-κB阳性表达率均明显高于癌旁肝组织,差异有统计学意义,P＜0.01.Ac-Jun和c-Fos蛋白的表达与有无门静脉癌栓、淋巴结转移明显相关,P＜0.05.NF-B蛋白表达与病理分级明显相关,P＜0.05.HCC组织中AP1(c-Jun/c-Fos)和NF-κB表达呈正相关,r值分别为0.556和0.538,P值均＜0.01.结论:AP-1、NF-κB与HCC的发生有关,且在HCC的发生发展过程中起着不同程度的作用;NF-κB可能通过上调AP-1的表达和活性而促进HCC的浸润和转移.     

低氧对肿瘤转移的促进作用

恶性肿瘤组织内异常血管生成、血管灌注减少及肿瘤细胞无限制的生长,导致微环境中氧含量降低,称为低氧。这种现象在恶性肿瘤中广泛存在。低氧微环境会改变肿瘤细胞的代谢方式,诱导细胞代谢发生适应性变化,并调节肿瘤细胞中复杂的细胞信号通路如低氧诱导因子(HIF)、磷脂酰肌醇-3-羟激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/雷帕霉素靶蛋白(MTOR)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和核因子-κB(NF-κB)通路。这些信号通路相互作用产生正反馈和负反馈作用,增强或减弱低氧效应。此外,低氧微环境通过上调与上皮-间充质转化(EMT)相关的转录因子或抑制因子来激活与EMT有关的信号通路,从而诱发EMT。本文对肿瘤低氧微环境和促进肿瘤转移的各种信号通路及基本机制进行综述。     

TLR4、AP-1及NF-κB在非小细胞肺癌中的表达及临床意义

目的:探讨Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR4)、转录因子激活蛋白-1(activating protein-1, AP-1) (通常是c-Jun和c-Fos的异源二聚体)及核转录因子-κB(nuclear factor-kappa B , NF-κB)在非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)中的表达情况及其临床意义.方法:采用免疫组织化学SP法检测54例NSCLC组织及54例癌旁正常肺组织中TLR4、c-Jun、c-Fos及NF-κB蛋白的表达,并分析其与患者临床病理特征的关系.结果: TLR4、c-Jun、c-Fos及NF-κB蛋白的表达在NSCLC组织中高于癌旁正常肺组织,且差异具有统计学意义(P<0.05).TLR4、AP-1及NF-κB蛋白的表达分别与NSCLC组织的分化程度、有无淋巴结转移及组织类型有关.在NSCLC组织中,TLR4与c-Jun、c-Fos及NF-κB的蛋白表达水平之间呈正相关.结论:TLR4、AP-1及NF-κB的高表达可能与NSCLC的发生发展有着密切关系,对其检测有助于判断肺癌的恶性程度及生物学行为.     

骨转移靶向治疗研究进展

肿瘤细胞转移到骨组织后释放出可溶性递质,激活破骨细胞和成骨细胞.分子靶向治疗是通过可能导致细胞癌变的驱动基因,从分子水平上阻断肿瘤信号转导通路.近年来,先后发现多个与骨转移相关的靶点,如核因子κB受体活化因子配体(receptor activator for nuclear factor-κB ligand,RANKL)、组织蛋白酶K、Src、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)、内皮素-1、激活素A、间质表皮转化因子(mesenchymal to epi-thelial transition factor,MET)等.本文将对这些因素在骨转移发生、发展方面的研究现状作一概述.     

钙蛋白酶小亚基1与核因子κB在乳腺癌中的表达及与患者临床特征的关系

目的 探讨钙蛋白酶小亚基1(CAPN4)与核因子κB(NF-κB)在乳腺癌中的表达及与患者临床特征的关系.方法 取98例乳腺癌患者的乳腺癌组织和相应的癌旁组织,免疫组化法检测CAPN4、NF-κB蛋白的表达情况,分析其与乳腺癌患者临床特征的关系.采用Spearman法分析CAPN4和NF-κB蛋白表达的相关性.随访1年,比较不同CAPN4、NF-κB蛋白表达情况乳腺癌患者同侧乳腺癌复发率和术后肿瘤细胞转移率.结果 乳腺癌组织中CAPN4、NF-κB蛋白的高表达率均明显高于癌旁组织(P﹤0.01).TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期、中低分化程度、雌激素受体表达阳性、有淋巴结转移乳腺癌患者乳腺癌组织中CAPN4、NF-κB蛋白高表达率均高于TNM分期为Ⅰ～Ⅱ期、高分化程度、雌激素受体表达阴性、无淋巴结转移的乳腺癌患者,差异均有统计学意义(P﹤0.05).Spearman相关分析结果显示,CAPN4蛋白的表达与NF-κB蛋白的表达呈正相关(P﹤0.05).术后随访1年,CAPN4高表达患者同侧乳腺癌复发率为17.31%,高于CAPN4低表达患者的4.35%(P﹤0.05),术后肿瘤细胞转移率为19.23%,高于CAPN4低表达患者的4.35%(P﹤0.05);NF-κB高表达患者同侧乳腺癌复发率为18.18%,高于NF-κB低表达患者的2.33%(P﹤0.05),术后肿瘤细胞转移率为18.18%,高于NF-κB低表达患者的4.65% (P﹤0.05).结论 CAPN4和NF-κB蛋白在乳腺癌患者乳腺癌组织中均呈高表达,与TNM分期、分化程度、雌激素受体表达情况和淋巴结转移情况密切相关,二者可能协同促进了乳腺癌的发生发展.     

EB病毒感染与致鼻咽癌机制研究进展

Epstein-Barr病毒(EBV)的潜伏感染与鼻咽癌关系密切,在感染人体后长期潜伏,可表达多种基因,其潜伏膜蛋白(LMP)编码基因、EB病毒核抗原(EBNA)基因及EBV编码的小RNA(EBER)可以通过不同的机制致鼻咽癌。其中LMP1基因已被列为癌基因,通过激活转录核因子-κB(NF-κB)、激活蛋白1以及janus蛋白激酶-信号转导子与转录激活子信号传导通路而致瘤。     

茶多酚干预信号转导通路的研究进展

芬多酚可干预以激活蛋白质-1(AP-1)和核转录因子-κB(NF-κB)为主的信号转导通路.茶多酚通过JNK通路抑制促癌物诱导的AP-1活性;通过降低抑制蛋白IκB磷酸化来调节NF-κB的活性.荼多酚选择性地阻断肿瘤细胞信号转导通路,从而破坏肿瘤控制性生长调节机制,为其抗癌机制研究开拓新的思路.     

NF-κB与结直肠癌

核因子κB（nuclear factor- κB, NF-κB）是一种重要的核转录因子,在调控细胞周期、凋亡和代谢等生理过程中发挥重要作用;然而,NF-κB在人类多种恶性肿瘤中过表达,在肿瘤的发生、发展和免疫炎症反应中也起着重要的调控作用。在结直肠癌中NF-κB同样呈高表达,且呈激活状态。NF-κB信号通路被激活后,NF-κB转入细胞核内,通过与下游靶基因结合,促进目的基因的转录,从而调控目的蛋白的表达,并介导多条信号通路,促进肿瘤细胞血管生成、增加肿瘤细胞增殖、抗凋亡和促进肿瘤细胞的侵袭、迁移和转移能力,以及对放化疗的抵抗,甚至诱导肿瘤细胞获得干性等恶性表型。研究表明,NF-κB过表达的结直肠癌患者病情进展较快,生存时间较短,NF-κB可作为结直肠癌患者疗效监测和预后监测的一个生物标志物,针对NF-κB及其信号通路的分子靶向治疗为结直肠癌患者治疗提供潜在的策略。     

EB病毒感染与致鼻咽癌机制研究进展

Epstein-Barr病毒（EBV）的潜伏感染与鼻咽癌关系密切，在感染人体后长期潜伏，可表达多种基因，其潜伏膜蛋白（LMP）编码基因、EB病毒核抗原（EBNA）基因及EBV编码的小RNA（EBER）可以通过不同的机制致鼻咽癌。其中LMPl基因已被列为癌基因，通过激活转录核因子-κB（NF-κB）、激活蛋白1以及janus蛋白激酶．信号转导子与转录激活子信号传导通路而致瘤。     

食管鳞癌及癌旁粘膜中核转录因子κB p65及IκBα基因和蛋白表达及意义

目的:探讨核转录因子κB(NF-κB)p65基因及其抑制基因IκBα的表达与食管鳞癌发生的关系。方法:用RT-PCR及免疫组化SP法检测了61例食管鳞癌及其正常粘膜上皮、癌旁粘膜上皮中NF-κBp65基因、IκBα基因mRNA及蛋白的表达。结果:食管鳞癌中p65mRNA、IκBαmRNA的表达量明显高于正常上皮(P<0.01),p65蛋白、IκBα蛋白胞浆表达或胞核表达率均明显高于正常上皮(P<0.01)。癌旁粘膜中,NF-κBp65蛋白、IκBα蛋白在癌旁正常上皮中的胞浆或胞核阳性率均明显低于不典型增生上皮、原位癌和浸润癌(P均<0.05)。结论:NF-κBp65、IκBαmRNA表达和蛋白表达均与食管鳞癌的发生有关。     

前列腺癌骨相关事件的发生机制及治疗进展

骨转移、抗雄治疗(ADT)等因素导致了前列腺癌病人有较高的骨相关事件(SREs)发生率.核因子-κB受体活化因子/核因子-κB受体活化因子配体/骨保护素(RANK/RANKL/OPG)系统在破骨细胞的成熟和活化过程中起关键性作用,维持着骨代谢的平衡.近来研究发现该系统也参与了前列腺癌骨相关事件的发生.尿N-telopeptide(uNTx)是骨吸收的生物学标记,可以预测骨相关事件的发生并监测治疗效果.这些研究为前列腺癌骨相关事件的治疗提供了新的思路和方法,如完全人源化RANKL单克隆抗体denosumab的应用.     

潜伏膜蛋白1激活核因子-κB的两种途径

EB病毒编码的潜伏膜蛋白1(LMP1)是重要的致瘤蛋白，一直以来是病毒致瘤机制的研究核心。LMP1可以激活多种因子和蛋白酶以维持细胞的生命，其中核因子-κB在LMP1的作用机制中占主导地位。LMPI主要通过其C末端活性区域1(CTAR1)和2(CFAR2)以两种途径来激活NF-κB，并同多种细胞内的因子和酶有关。在此将LMP1激活NF-κB通路的相关内容作一综述。     

高迁移率族蛋白B1在肝癌中的研究进展

摘 要：高迁移率族蛋白B1( HMGB1)是一种高度保守的非组蛋白染色质相关蛋白,与肝细胞肝癌的形成和进展有关。HMGB1参与调控细胞分化、生长、迁移和凋亡的关键信号传导途径的活化,与受体结合,并激活晚期糖基化终产物（RAGE）、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、toll样受体(TLRs)、核因子-κB（NF-κB）、Src家族激酶信号通路,促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移等。HMGB1在体内和体外肝癌模型中均能诱导细胞增殖、分化、细胞死亡、血管生成、转移、炎症反应和调节免疫功能,并与肝细胞癌治疗耐药有关。HMGB1及其下游受体RAGE、TLRs、T细胞免疫球蛋白黏蛋白-3（TIM-3）及趋化因子受体4（CXCR4）可能是潜在的抗癌靶点,调控HMGB1的氧化还原状态及靶向特定位置HMGB1可能为肝癌治疗提供新的视角。     

乳腺癌骨转移过程中的分子机制

乳腺癌患者易发生骨转移。乳腺癌骨转移依赖多种细胞因子及蛋白的参与,是癌细胞与骨微环境相互作用的结果。骨转移患者常见骨痛、病理性骨折等骨相关事件(skeletal related event,SRE),严重影响患者生活质量及预后。了解乳腺癌骨转移的分子机制有助于对乳腺癌骨转移患者的诊断及治疗。作者就参与乳腺癌骨转移相关因子及分子机制进行了综述。     

转移性癌性骨痛的分子机制及临床治疗研究进展

晚期癌症患者肿瘤骨转移诱发的骨痛是癌痛的最常见症状。癌性骨痛可显著影响患者的生存质量并使预后恶化。癌性骨痛包括背景痛及爆发性疼痛等多种形式，其发病机制复杂，包括炎性疼痛及神经病理性疼痛等，并随肿瘤的进展而变化。目前临床治疗主要包括外周及中枢镇痛药物、破骨细胞抑制剂等药物治疗，及放疗、神经损毁及神经调节等非药物治疗。阐明癌性骨痛的分子机制对优化治疗具有指导意义，本文将对转移性癌性骨痛的发病机制及临床治疗的进展进行综述。      

P2X受体在癌痛机制中的作用

癌痛是肿瘤患者最常见且最难控制的症状之一。为了提高肿瘤患者的生活质量,癌痛治疗越早越好,最好与肿瘤治疗同步进行。P2X受体是三磷酸腺苷（ATP）的门控离子通道,其在感觉神经元、癌症细胞和胶质细胞等免疫细胞上均有表达。肿瘤微环境中含有丰富的细胞外ATP,通过P2X受体介导的嘌呤信号可能是癌症发生/发展和癌痛的共同通路。研究P2X受体在癌症进展和癌痛中的机制,可以为肿瘤患者一体化的治疗提供可能。本文对P2X受体在癌症发生/发展和癌痛中的研究近况及P2X受体拮抗剂在癌痛和肿瘤转移方面的应用研究进行了总结。