环境因素与基因交互作用和非综合征性唇腭裂关系研究进展

非综合征性唇腭裂( nonsyndromic cleft of lip with or without palate,NSCL/P)是一种病因十分复杂的先天性缺陷。尽管对于综合征性唇腭裂的病因已经有明显的进展,但是对于更加常见的NSCL/P病因的研究仍然十分匮乏。目前已经明确了许多基因和环境因素对NSCL/P有影响,并且还有一些报道基因和环境因素的交互作用对NSCL/P发生的影响,但是对于NSCL/P的病因,仍然有很大的争议。本文主要对基因和环境的交互作用对NSCL/P的影响进行综述。     

邯郸地区非综合征唇腭裂患儿发生率及其与环境因素和IRF6基因多态性的相关性研究

目的分析邯郸地区非综合征唇腭裂(non-syndromic cleft lip with or without cleft palate,NSCL/P)患儿发生率及其与环境因素和IRF6基因多态性的相关性。方法对2016年3月-2018年4月产科新生儿22460例临床资料进行回顾性分析,统计唇腭裂发生情况。并采用单因素分析和多因素Logistic回归分析影响新生儿发生唇腭裂的影响因素。结果①在22460例新生儿中,NSCL/P有48例,占比2.13‰,其中,单纯性唇裂15例,占比31.25%,腭裂12例,占比25.00%,唇腭裂21例,占比33.33%。;②所有患儿及其父母与健康组基因型频率分布经检验均符合HW平衡,NSCL/P组中单纯性唇裂与唇腭裂rs642961位点的AA基因频率明显高于健康组,数据间差异具有统计学意义(P<0.05);③父亲吸烟、母亲吸烟、母亲被动吸烟、母亲孕期具有疾病史与服药史、未补充维生素与叶酸等环境因素中新生儿NSCL/P的发病率明显增高(P<0.05);④母亲吸烟、母亲被动吸烟、母亲孕期具有疾病史与服药史、未补充维生素与叶酸等环境因素是影响新生儿发生NSCL/P的独立危险因素(P<0.05)。结论 IRF6基因rs642961位点的变异可诱发NSCL/P的发生,同时,母亲吸烟与被动吸烟、母亲孕期具有疾病史与服药史、未补充维生素与叶酸等环境因素可增加NSCL/P发病的风险。     

非综合征型唇腭裂病因学研究进展

唇腭裂是常见的先天性疾病,在我国发病率为1.82‰[1].根据发生的原因,一般将唇腭裂分为两大类:综合征型唇腭裂(syndromic cleft lip and/orpalate,SCL/P)和非综合征型唇腭裂(nonsyndromic cleft lip and/or palate,NSCL/P);其中综合征型唇腭裂约占30％[2],为单基因疾病;非综合征型唇腭裂又分为单纯唇裂、单纯腭裂和唇腭裂3类,其发病多认为是由多基因控制并与环境因素相关.现就非综合征型唇腭裂病因学的研究进展进行综述.     

新疆喀什地区非综合征型唇腭裂发病危险因素的病例对照研究

目的：探讨新疆喀什地区非综合征型唇腭裂（NSCL/P）发病的相关危险因素。方法：采用病例对照研究方法,纳入102例NSCL/P患儿,204例正常儿童。对研究对象进行问卷调查,内容包括孕妇基本情况、围产儿基本情况、孕妇孕前至孕期情况等。采用SPSS 17.0软件包进行危险因素的单因素、多因素 Logistic 回归分析。结果：唇腭裂家族史、近亲结婚、孕早期用药、孕早期接触农药及化学药品、孕期营养及健康状况差、孕早期精神状况差是喀什地区NSCL/P的危险因素（P<0.05）,口服叶酸片为保护因素（P<0.05）。结论：孕期普及口服叶酸片、避免乱用药及接触危险化学药品、改善孕妇营养及健康状况、避免近亲结婚对降低NSCL/P的发生具有重要意义。     

非综合征性唇腭裂与同源异型盒基因1多态性的相关性研究

目的采用聚合酶链反应- 单链构象多态性（PCR- SSCP）方法研究同源异型盒基因（MSX）1外显子1的编码区，探讨非综合征性唇腭裂（NSCL/P）患者MSX1基因外显子1的编码区内是否存在基因突变。方法采用聚合酶链反应（PCR）和单链构象多态性（SSCP）方法，以45名健康人为对照组，45名NSCL/P患者作为研究对象，分析MSX1基因多态性。结果SSCP分析显示NSCL/P患者（45名）与对照组（45名）样本的电泳速率相同，提示无多态性存在。结论MSX1基因外显子1未发现多态性的存在，其与NSCL/P患者之间无明显相关性。     

非综合征性唇腭裂高危因素条件Logistic回归与数据挖掘相结合的临床研究

目的探讨非综合征性唇腭裂（NSCL/P）发病的主要危险因素;确立NSCL/P发病概率的预测模型,为优生网络的构建奠定基础。方法采用1∶1配对病例对照研究,病例组为年龄在0～12岁之间的NSCL/P患儿126例;对照组来源于同一机构门诊或病房或同一居住区符合配对条件的非唇腭裂患儿。根据危险因素编制调查表,对病例组与对照组患儿父母进行调查,数据经审核后录入Excel2003建立数据库。首先使用条件Logistic回归对资料进行单因素分析,再对单因素筛选的变量结合专业知识进行多因素分析,筛选主要危险因素并建立回归模型,根据危险因素分别建立分类树与LogitBoost算法的发病概率预测模型,采用ROC曲线对两模型进行评价,从而确立本研究中NSCL/P发病概率的预测模型。结果病例组与对照组作对照分析,进入条件Logistic回归模型的变量有：母亲孕期感染史（P=0.011）、家族遗传史（P=0.008）、母孕期饮食是否规律（P=0.005）、胎次（P=0.003）、母亲孕期异常情绪史（P=0.001）、父亲学历（P=0.000）。经ROC曲线评价,确立分类树模型可用来预测NSCL/P的发病概率。结论母亲孕期感染、家族遗传、母亲孕期饮食不规律、胎次、母亲孕期异常情绪是NSCL/P发病的促进因素;父亲学历是该病的保护因素。经ROC曲线评价,最终确立分类树模型为NSCL/P发病概率的预测模型。     

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目的探讨非综合征性唇腭裂(nonsyndromic cleft lip and palate,NSCL/P)发病的主要危险因素;评估这些主要危险因素在NSCL/P发病中的相对重要性,最终确立NSCL/P发病概率的预测模型,为优生网络的构建奠定基础。方法采用1∶1配对病例对照研究,病例组来源于2006年9月至2007年9月在潍坊医学院附属医院、潍坊市人民医院、菏泽市立医院、烟台毓璜顶医院口腔科住院,年龄在12岁以下患有NSCL/P的儿童76例;对照组为来源于同一机构门诊或病房或同一居住区符合配对条件的非唇腭裂儿童76名。根据拟定的42项危险因素编制调查表,对病例组患儿与对照组儿童的父母进行调查,数据经审核后录入Excel 2003建立数据库。首先使用条件Logistic回归对资料进行单因素分析,再对单因素筛选的变量结合专业知识进行多因素分析,筛选主要危险因素并建立回归模型,根据危险因素分别建立分类树与LogitBoost算法的发病概率预测模型,采用受试者工作特征曲线(ROC曲线)对两模型进行评价,从而确立本研究中NSCL/P发病概率的预测模型。结果病例组与对照组作对比分析,进入条件Logistic回归模型的变量有:母亲孕期感染史(P=0.010)、家族遗传史(P=0.009)、母孕期饮食是否规律(P=0.007)、胎次(P=0.004)、母亲孕期异常情绪史(P<0.001)、父亲学历(P<0.001)。经ROC曲线评价,确立分类树模型可用来预测NSCL/P的发病概率。结论母亲孕期感染、家族遗传、母亲孕期饮食不规律、胎次、母亲孕期异常情绪是NSCL/P发病的促进因素,且其对NSCL/P发病的影响作用依次增强;父亲学历是该病的保护因素。经ROC曲线评价,最终确立分类树模型为NSCL/P发病概率的预测模型。     

肌节同源盒-1基因A448T多态性与山西部分人群非综合征性唇腭裂发病的相关性

目的 探讨肌节同源盒(msx)-1基因A448T的多态性与山西部分人群非综合征性唇腭裂(NSCL/P)发病间的关系.方法 以聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法行msx-1基因A448T的多态性检测,并行其遗传统计分析.结果 msx-1等位基因频率在对照组和NSCL/P组之间的差异有显著性统计学意义(P＜0.01),对照组T位点频率明显高于NSCL/P组(对照组0.55,NSCL/P组0.26).结论 msx-1/A448T(rs13127820)基因的多态性与山西部分人群NSCL/P发病可能相关,此位点的T等位基因在NSCL/P的发生中可能起保护效应.     

汉族人转化生长因子-α基因多态性与环境因素和非综合征性唇腭裂的关系

目的研究汉族人转化生长因子- α（TGF- α）基因多态性与环境因素和非综合征性唇腭裂（NSCL/P）的关系。方法通过问卷调查获得所有研究对象母亲孕早期感染史、孕期服药史及叶酸补充等资料。应用多聚酶链反应（PCR）结合限制性酶切方法，确定199例NSCL/P患者与203例正常人的基因型。将基因型与孕早期感染史、孕期服药史及叶酸补充因素进行分析。结果NSCL/P患者的C2等位基因频率比正常对照组明显增高，其差异有统计学意义（P<0.05）。孕早期感染、孕期服药及不补充叶酸的孕妇发生NSCL/P增多。C1C2基因型与孕早期感染、孕期服药和叶酸补充3个因素有交互作用。结论TGF- α基因的突变与汉族人NSCL/P的发生有相关性，孕早期感染史、孕期服药史及叶酸补充等环境因素与NSCL/P的发生有关。含有C2等位基因的个体对孕早期感染、孕期服药和叶酸缺乏3个危险因素更为敏感。     

山西人群MTHFR基因rs1801133位点多态性与非综合征性唇腭裂的关联性研究

目的:研究亚甲基四氢叶酸还原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)基因rs1801133位点多态性与非综合征性唇腭裂(NSCL/P)的关系。方法:采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法,检测334例非综合征性唇腭裂患者和314例正常对照组的MTHFR基因rs1801133位点的多态性。结果:MTHFR基因rs1801133位点基因型频率分布符合Hardy-Weinberg平衡;MTHFR基因rs1801133位点基因型及等位基因的分布在NSCL/P组与对照组之间均无统计学意义(P>0.05)。结论:MTHFR基因rs1801133位点多态性与山西人群非综合征性唇腭裂的发生无关。     

Study of the poliovirus receptor related-1 gene in Thai patients with non-syndromic cleft lip with or without cleft palate

Non-syndromic cleft lip with or without cleft palate (CL/P) has a complex etiology with several genetic and environmental factors playing a role. The poliovirus receptor related-1 gene (PVRL1) has been shown to underlie a syndromic form of CL/P and, in some populations, contribute to non-syndromic CL/P. To investigate whether mutations in PVRL1 play a part in the formation of non-syndromic CL/P in the Thai population, 100CL/P patients were analyzed for mutations in PVRL1 by polymerase chain reaction amplification and direct sequencing of all the coding regions of its alpha isoform. Of this series of patients, one was found to be heterozygous for 1183G>A in exon 6, expected to result in the substitution of a valine by a methionine at position 395 (V395M). This mutation was not found in 200 unaffected Thai control individuals. The valine position is conserved across all known mammalian PVRL1 sequences. In conclusion, a novel non-synonymous PVRL1 mutation was found in a Thai patient with non-syndromic CL/P, suggesting a possible etiologic role of PVRL1 in non-syndromic CL/P across different populations.     

A study of PVRL1 mutations for non-syndromic cleft lip and/or palate among Taiwanese patients

Mutations of codons 185 and 323, especially the W185X mutation, of the PVRL1 gene among non-syndromic cleft lip and/or palate (CL/P) patients and normal controls in Taiwan were studied in order to determine whether there are mutations that play a part in the formation of non-syndromic CL/P. A total of 76 patients were enrolled; 66 sporadic non-syndromic CL/P patients and 10 normal controls. The mutation survey for codons 185 and 323 was conducted using a polymerase chain reaction and DNA sequencing. Neither mutations of codons 185 and 323 were noted for any of the 76 patients (152 alleles), nor were found any other mutations in either exon 3 or 5 of the PVRL1 gene. These results suggest that mutations of the PVRL1 gene at codons 185 and 323, especially the W185X mutation, do not participate in the formation of CL/P within the Taiwanese population examined.     

MSX1基因A274V多态性与非综合征性唇腭裂的关系

目的 研究同源异型盒基因1 (muscle segment homeobox1,MSX1) A274V多态性与非综合征性唇腭裂(non-syndromic cleft lip with or without cleft palate,NSCL/P)的关系.方法 利用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法,在162例非...     

中国北方人群非综合征性唇腭裂与BMP4基因多态性的关系

目的探讨BMP4基因rs17563多态性与中国北方人群非综合征性唇腭裂的相关性。方法使用聚合酶链反应-限制性内切酶片段长度多态性分析(PCR-RFLP)方法,在116例非综合征性唇腭裂患者和123名健康对照中,对BMP4基因单核苷酸多态性进行检测。利用SPSS13.0软件分析BMP4基因多态性与非综合征性唇腭裂的相关性。结果 BMP4基因型频率分布符合Hardy-Weinberg平衡。在非综合征性唇腭裂组中CC纯合子明显高于健康对照组,差异有统计学意义(P<0.001)。结论 BMP4基因rs17563多态性可能与中国北方人群非综合征性唇腭裂的发生相关。     

中国人群非综合征性唇腭裂患者IRF6基因突变检测

目的 探讨干扰素调节因子6(interferon regulatory factor 6, IRF6) 在非综合征性唇腭裂(non-sydromic cleft lip and/or cleft palate,NSCL/P)患者中的突变情况。方法：收集119例NSCL/P患者及288名健康人对照样本的外周血血样并提取DNA。在IRF6基因的全部外显子分别设计引物,PCR扩增其序列,通过测序找出IRF6基因突变,并将这些突变在对照样本中进行验证。结果：共发现5种在正常人中没有的突变,其中4种是新发现的突变。结论：IRF6基因突变在中国人群中参与了非综合征唇腭裂疾病的发生。     

Genetics of cleft lip and palate revisited

Cleft lip with or without cleft palate (CL/CP) is one of the most common structural birth defects with treatment including multiple surgeries speech therapy, and dental and orthodontic treatments over the first 18 years of life. Providing care for these patients and families includes educating patients and parents about the genetics of CL/CP, as well as meeting the immediate medical needs. Attempts at identifying susceptibility loci via family and case-control studies have proved inconsistent. It is likely that initial predictions of the complex interactions involved in facial development were underestimated. The candidate gene list for CL/P is getting longer and the need for an impartial systematic screening technique, to implicate or refute the inclusion of particular loci, is apparent. So we are faced with the question "Can this complex trait be too complex?" The aim of this review is to make the dentist aware of the differences between syndromic and non-syndromic cleft as well as understanding the etiological variation in cleft lip with and without cleft palate. This will aid the dentist in diagnosis and give proper genetic counseling to parents and patients of cleft lip and palate.     

非综合征型唇腭裂与MTHFR基因多态性的相关性研究

目的：研究亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR）基因位点C677T和A1298C与中国江苏地区汉族人群非综合征型唇腭裂（（nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate,NSCL/P）发生的相关性。方法：采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性检测法对200例NSCL/P患者和213例健康人进行基因型检测。结果：MTHFR C677T对照组与病例组在基因型分布无统计学差异（P〉0.05）,TT基因型和携带T等位基因儿童罹患NSCL/P的风险分别是CC基因型儿童的1.84倍及1.57倍。进一步分层分析发现TT基因型和CT基因型能分别显著增加儿童唇裂伴或不伴腭裂和单纯性唇裂的发病风险。MTHFR A1298C病例组和对照组在基因型频率和等位基因频率有统计学差异（P〈0.05）,AC基因型和携带C等位基因的儿童罹患NSCL/P的风险分别比AA基因型儿童降低49%及43%。分层分析中,AC基因型和携带C等位基因可降低罹患唇裂伴腭裂及唇裂伴或不伴腭裂的风险。结论：MTHFR C677T可能为中国江苏地区汉族儿童NSCL/P的危险因素,而MTHFR A1298C有可能是NSCL/P发生的保护因素。     

亚甲基四氢叶酸还原酶C677T多态性与非综合征性唇腭裂的关系

目的研究亚甲基四氢叶酸还原酶基因C677T多态性与非综合征性唇腭裂的关系。方法利用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性方法（PCR-RFLP）,在168例非综合征性唇腭裂患者和192名正常对照中,对MTHFR基因C677T单核苷酸多态性（SNP,rs1801133）进行检测。利用拟合优度卡方检验,分析基因型分布频率是否符合Hardy-Weinberg平衡定律;应用UNPHASED软件包分析多态性位点与非综合征性唇腭裂的相关性。结果MTHFRC677T多态性基因型频率分布符合Hardy-Weinberg平衡;MTHFR C677T等位基因分布在NSCL／P组与对照组之间有显著性差异（P〈0.05）,正常组中T等位基因的频率明显高于NSCL／P组。结论MTHFR C677T多态性位点在中国人群中与非综合征性唇腭裂形成的发生相关联。     

BMP2 and BMP4 variations and risk of non-syndromic cleft lip and palate

ObjectiveNon-syndromic cleft lip with or without cleft palate (CL/P) is one of the most common congenital anomalies and arises from the interaction of environmental and genetic factors. The objective of this study was to investigate the association between the BMP2 (bone morphogenetic protein 2) and BMP4 (bone morphogenetic protein 4) polymorphisms with non-syndromic CL/P to clarify the potential role of these genes in the etiology of CL/P in Iranian population.DesignThe allelic and genotypic frequencies of BMP2 rs235768 A > T and BMP4 rs17563 T > C polymorphisms were determined in 107 unrelated Iranian subjects with non-syndromic CL/P and 186 control subjects using PCR and RFLP methods, and the results were compared with healthy controls. A p-value of <0.05 was considered statistically significant.ResultsThe BMP2 rs235768 AT genotype was significantly higher (P = 0.009, OR = 3, 95% CI = 1.3–7.0) in the CL/P (59.8%) than the control group (33.3%). Similarly, the BMP4 rs17563 TC genotype were significantly higher (P = 0.008, OR = 3.7, 95% CI = 1.4–9.9) in the CL/P (70.0%) than the control group (44.6%).ConclusionThe BMP2 rs235768 A > T and BMP4 rs17563 T > C polymorphisms could be considered as the risk factor for non-syndromic CL/P in Iranian population.