曾经困惑——达比加群酯治疗的实验室监测

达比加群酯是口服直接凝血酶抑制剂,药代动力学通常可预测而不需常规监测,但在复杂临床情况下,实验室监测有助于评估达比加群酯的安全性和有效性。监测达比加群酯的主要实验项目有活化的部分凝血活酶时间(APTT)、蛇毒凝血时间(ECT)、稀释的蝰蛇毒时间(dRVVT)、凝血酶时间(TT)和稀释凝血酶时间(dTT)等,其中APTT和dRVVT可作为出血风险的筛查手段,TT可用于识别血中达比加群的残留抗凝效应,ECT和dTT与血中达比加群浓度线性相关,可作为指导达比加群酯管理的有效手段。     

达比加群服药患者出血风险的实验室检测

目的观察常规凝血试验结果与血浆达比加群浓度的相关性,寻找合适的试验用于监测达比加群服药患者的出血风险。方法分析北京大学第三医院2015年至2017年使用达比加群抗凝的49名非瓣膜性心房颤动(NVAF)患者的临床资料,并计算其出血发生率。收集20名健康志愿者的血浆,制成正常混合血浆(NPP),分别向1 m L NPP中加入0~1 000 ng/m L浓度梯度的达比加群,检测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fib)和稀释蝰蛇毒时间(dRVVT)。另外收集3名健康志愿者的新鲜全血,做相同的加药处理后进行血栓弹力图试验(TEG)。结果服用达比加群的NVAF患者的出血发生率高达28.6%,以消化道出血居多。APTT、dRVVT、TEG的R时间(R)和凝血指数(CI)结果与血浆达比加群浓度相关性良好,其中,dRVVT的敏感性最强,APTT次之,R和CI敏感性较差。结论 APTT和dRVVT在监测达比加群出血事件方面具有重要意义,将有助于临床寻找合适的停药时机,减少出血事件的发生。     

非维生素K拮抗口服抗凝药的实验室监测进展

非维生素K拮抗口服抗凝药(NOACs)是预防和治疗血栓性疾病的常用药物,包括达比加群酯、阿哌沙班、利伐沙班、艾多沙班等,这些药物代谢过程稳定,不易受环境因素干扰,药效可预期,因此不需常规监测。在某些特定情况时,如高龄、严重肝肾功能不全、营养状况不佳或胃肠道吸收不良、肥胖或体重过轻、联合用药、硬膜外间隙阻滞麻醉、紧急手术或溶栓治疗前停药不充分等,可能影响NOACs的药代动力学或出现药效学异常,因此需通过实验室检查来评估治疗的安全性和有效性。监测NOACs的主要试验包括:液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)、凝血酶原时间(PT)、活化的部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、稀释凝血酶时间(dTT)、抗活化因子Ⅹ活性试验(anti-FⅩa)、蝰蛇毒凝血时间(ECT)和稀释的蝰蛇毒时间(dRVVT)等。该文综述并评价NOACs实验室监测的临床应用进展。     

稀释凝血酶时间试验检测血浆达比加群水平的性能评价

目的评价稀释凝血酶时间(d TT)试验用于检测血浆达比加群水平的性能,观察其是否能满足临床实验室检测需求。方法参考美国临床和实验室标准化协会(CLSI)EP15-A2、EP6-A、EP7-A及C-24文件对d TT试验检测血浆达比加群水平的精密度、正确度、分析测量范围、携带污染率、抗生物干扰进行评价,并观察血浆样品的稳定性。结果 d TT试验检测血浆达比加群水平的日内、日间变异系数(CV)均符合厂家声明的CV;3个水平美国病理学家协会(CAP)能力验证计划物质达比加群浓度与靶值的相对偏差均10%;在30.92~249.13 ng/m L范围内d TT试验检测达比加群水平结果呈线性分布;携带污染率为-0.84%;Hb≤3 g/L、三酰甘油≤873 mg/d L、肝素≤2.2 IU/m L、FDP≤29 mg/L对d TT试验检测达比加群水平无影响;血浆样品在常温保存不宜超过4 h,4℃不宜超过4 d,-20℃不宜超过1个月,-80℃条件下可以存放半年。结论 d TT试验检测达比加群浓度的精密度、正确度、分析测量范围、携带污染率、抗生物干扰能力基本符合实验室要求。血浆样品稳定性满足临床要求。     

骨折患者手术前凝血功能检测临床意义

探讨并检测与分析骨折患者凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fg）检测的临床意义。对236例骨折患者（实验组）与220例普通患者（对照组）的凝血功能进行比较分析。实验组与对照组的PT、APTT、Fg值差异无统计学意义，实验组的APTT、PT和Fg值高于对照组。而TT值两组差异显著。在手术前及手术过程中．及时监测各项凝血指标对预测和治疗骨折患者异常出血有重要意义。     

胺碘酮联合达比加群酯治疗非瓣膜性心房颤动的疗效和安全性分析

目的探讨胺碘酮联合达比加群酯治疗非瓣膜性心房颤动的疗效和安全性。方法将2014年1月至2014年7月收治的76例非瓣膜性心房颤动患者随机分为治疗组和对照组,治疗组予以胺碘酮联合达比加群酯治疗,对照组予以胺碘酮联合华法林,观察凝血指标变化,心电图、生化指标变化和不良反应等情况。结果与治疗前相比,治疗后两组凝血酶原时间(PT)、凝血活酶时间(APTT)、国际标准化比值(INR)、凝血酶时间(TT)均升高(P0.05)。治疗后,两组间各凝血指标比较,差异无统计学意义(P0.05),两组患者心率明显降低(P0.05),其他心电图表现均无明显变化(P0.05)。治疗组发生消化道反应9例(23.7%),高于对照组的5.3%(P0.05)。而治疗组栓塞或血栓以及出血的发生率均低于对照组(P0.05)。结论胺碘酮联合达比加群酯治疗非瓣膜性心房颤动安全有效,值得在临床推广。     

达比加群酯在房颤合并冠心病PCI术后抗凝治疗中的有效性及安全性研究

目的：探讨达比加群酯在房颤合并冠心病经皮冠状动脉介入术（PCI）术后抗凝治疗中的有效性及安全性。方法：选择326例房颤合并冠心病患者作为研究对象，收治时间为2020年7月至2022年6月，以随机数字表法分为对照组和观察组各163例。对照组采用华法林治疗，观察组163例予以达比加群酯治疗。比较两组治疗效果、凝血功能[活化部分凝血活酶时间（APTT）、D-二聚体（D-D）、纤维蛋白原（FIB）、血浆凝血酶原时间（PT）]、血小板计数（PLT）及安全性。结果：观察组治疗效果、药物安全性均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗后D-D、FIB水平均降低，APTT、PT均升高，且观察组D-D、FIB均低于对照组，APTT、PT均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组治疗前PLT水平比较无显著差异（P＞0.05），但治疗后不同时点观察组PLT水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：房颤合并冠心病患者PCI术后抗凝治疗中使用达比加群酯效果较好，利于改善患者凝血指标，且安全性较高。     

达比加群酯或华法林治疗高龄非瓣膜性心房颤动合并射血分数下降性心力衰竭患者栓塞事件及出血事件发生率对比研究

目的选取2016年9月至2018年8月于渭南市第二医院内二科就诊的79例高龄非瓣膜性心房颤动(AF)合并射血分数下降性心力衰竭患者,在使用达比加群酯或华法林治疗后栓塞事件及出血事件发生率的对比研究。方法将79例患者随机分为两组,研究组39例予达比加群酯治疗,对照组40例使用华法林治疗,比较两组应用抗凝药物后的栓塞或血栓形成、凝血指标及出血事件的发生率。结果两组凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)比较,差异无统计学意义(P0.05);两组国际标准化比值(INR)、活化部分凝血活酶时间(APTT)比较,差异有统计学意义(P0.05)。两组均未出现大出血、出血性脑卒中以及死亡相关病例。两组出现轻微出血现象的患者数量比较,差异有统计学意义,研究组显著低于对照组(P0.05),两组患者其余指标比较,差异均无统计学意义(P0.05)。结论达比加群酯胶囊治疗高龄非瓣膜性AF合并射血分数下降性心力衰竭患者的抗凝有效性与华法林相似,但其出血风险低于华法林。     

375例妊娠晚期孕妇凝血4项测定的临床价值

目的探讨检测妊娠晚期孕妇血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）的临床应用价值。方法对375例晚期孕妇组（实验组）与133例健康非妊娠妇女组（对照组）的凝血4项指标进行比较分析。结果晚期孕妇组PT、APTT、TT较对照组明显缩短（P〈0．01）、FIB明显增多（P〈0．01）。结论妊娠晚期孕妇处于高凝状态,及时监测凝血4项指标对预测、治疗产妇异常出血有临床应用价值。     

达比加群酯治疗恶性肿瘤合并下肢深静脉血栓形成的疗效

目的探讨达比加群酯治疗恶性肿瘤合并下肢深静脉血栓形成的临床疗效。方法将70例恶性肿瘤合并下肢静脉血栓形成患者按随机数字表法分为观察组和对照组,每组35例。观察组采用达比加群酯胶囊治疗,对照组采用华法林钠片治疗。观察2组治疗前、治疗1个月后血流速度、下肢周径差、INR、纤维蛋白原(FIB)、D-二聚体(D-D)水平和凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)及临床疗效、不良反应发生率。结果观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。2组治疗1个月后血流速度、下肢周径差与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05),观察组治疗1个月后血流速度、下肢周径差与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。观察组治疗1个月后APTT、PT、TT和INR、FIB、D-D水平与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)。观察组出血发生率明显低于对照组(P<0.05)。结论达比加群酯治疗恶性肿瘤合并下肢深静脉血栓形成具有显著疗效,能够降低不良反应发生率。     

Phase IIa study of dabigatran etexilate in children with venous thrombosis: pharmacokinetics,safety, and tolerability

Essentials

• Dabigatran etexilate may provide a new treatment option for pediatric venous thromboembolism.
• Children aged 1 to < 12 years were given dabigatran etexilate in an open‐label, single‐arm study.
• The pharmacokinetic–pharmacodynamic relationship was similar to that seen in adult patients.
• There were no serious adverse events, bleeding events or recurrent venous thromboembolism.

Summary

Background

The current standard‐of‐care treatments for pediatric venous thromboembolism (VTE) have limitations. Dabigatran etexilate (DE), a direct thrombin inhibitor, may offer an alternative therapeutic option.

Objectives

To assess the pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety, and tolerability of a DE oral liquid formulation (OLF) in pediatric patients with VTE.

Patients/Methods

Patients who had completed planned treatment with low molecular weight heparin or oral anticoagulants for VTE were enrolled in two age groups (2 to < 12 years and 1 to < 2 years), and received a DE OLF based on an age‐adjusted and weight‐adjusted nomogram. Originally, patients were to receive a DE OLF twice daily for 3 days, but the protocol was amended to a single dose on day 1. The primary endpoints were pharmacokinetics/pharmacodynamics‐related: plasma concentrations of DE and its metabolites; activated partial thromboplastin time (APTT), ecarin clotting time (ECT), and dilute thrombin time (dTT); and pharmacokinetic (PK)–pharmacodynamic (PD) correlation. Safety endpoints included incidence rates of bleeding events and all other adverse events (AEs).

Results

Eighteen patients entered the study and received the DE OLF (an exposure equivalent to a dose of 150 mg twice daily in adults). The projected steady‐state dabigatran trough concentrations were largely comparable between pediatric patients and adults. The PK/PD relationship was linear for ECT and dTT, and non‐linear for APTT. No serious or severe AEs, bleeding events, or recurrent VTEs were reported. Mild AEs were reported in three patients in the single‐dose group (screening period) and in one patient in the multiple‐dose group (on‐treatment period).

Conclusion

The current study supports the further evaluation of DE OLFs in pediatric patients with VTE.     

Cholestatic liver injury as a side-effect of dabigatran and the use of coagulation tests in dabigatran intoxication and after reversal by idarucizumab in bleeding and sepsis

Idarucizumab, an antidote specific for dabigatran, became available recently. Dabigatran is not associated with increased risk of hepatotoxicity in comparison with warfarin, but it is seen as a rare side-effect. Cases of cholestatic liver injury due to dabigatran have not been reported previously. We present a case of severe gastro-intestinal bleeding with underlying dabigatran intoxication in a patient with renal failure and the effect of reversal of dabigatran using idaruzicumab on coagulation assays. International normalized ratio (INR) and activated partial thromboplastin time (APTT) results were elevated in a setting of sepsis, possibly due to liver failure. INR and APTT can be elevated if sepsis is complicated by disseminated intravascular coagulation (DIC) or liver failure, making it challenging to determine dabigatrans contribution to their prolongation. A rebound effect after administration of idarucizumab and slow elimination of dabigatran due to reduced kidney function could be detected using the Hemoclot^® diluted thrombin time (dTT) in this situation, in contrast to with non-dilutional assays. Before admission, cholestatic liver injury started shortly after initiation of dabigatran etexilate therapy. As no other cause was found, this liver injury was likely to be drug-induced. Bleeding cessated promptly after administration of idarucizumab in dabigatran intoxication. In conclusion, the anticoagulant effect of dabigatran can be measured by Hemoclot^® dTT in sepsis and cholestatic liver injury was seen as a possible rare side-effect of dabigatran treatment.     

S35972, a direct‐acting thrombin inhibitor with high oral bioavailability and antithrombotic efficacy

Summary. Objectives: Dabigatran etexilate is the first oral thrombin inhibitor to demonstrate superior efficacy to warfarin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation. This study describes the in vitro, ex vivo anticoagulant and in vivo antithrombotic effects of an oral thrombin inhibitor, S35972, in comparison with dabigatran etexilate. Methods: Enzyme assays with thrombin and related serine proteases were performed. Clotting times, including activated partial thromboplastin time (APTT) and thrombin time (TT), were measured in vitro in different species and ex vivo in dogs and rats to determine pharmacologic bioavailabilities. The formation of occlusive venous and arterial thrombi in the rat vena cava and aorta was induced with stasis plus thromboplastin or ferrous chloride, respectively. Results: S35972 inhibited human thrombin with an IC₅₀ of 3.7 nm , and did not inhibit other serine proteases. The anticoagulant activities of S35972 in vitro were comparable in dog and human plasmas, and the sensitivity of the clotting times to S35972 was TT > APTT > prothrombin time. In the fasted dog, oral administration of 3 mg kg^?1 S35972 increased TT rapidly and for at least 8 h, and its pharmacologic bioavailability was 75.4% ± 0.1%. In the rat venous thrombosis model, 3 mg kg^?1 oral S35972 or dabigatran etexilate significantly decreased the thrombus weight. In the rat aortic thrombosis model, oral S35972 at 10 mg kg^?1 significantly decreased thrombus weight, by approximately 50%, whereas, at this dose, no effect was obtained with dabigatran etexilate. Conclusions: S35972 is a non‐prodrug thrombin inhibitor with high selectivity, oral bioavailability, and antithrombotic efficacy.     

凝血四项指标在妊娠晚期孕妇中的变化及其临床意义

目的探讨凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）及血浆纤维蛋白原（Fg）反映凝血功能四项指标在妊娠晚期孕妇中变化及其临床意义。方法 PT、APTT、TT、Fg测定均为凝固法,在Compact全自动血凝仪上进行检测。结果妊娠晚期孕妇与对照组比较,PT、APTT明显缩短,Fg含量明显增高,有显著性差异（P〈0.01）,但两组TT差异无统计学意义（P〉0.05）。结论妊娠晚期孕妇凝血系统发生一系列变化,检测妊娠晚期孕妇凝血四项指标对了解妊娠晚期孕妇血液的凝血状态,预防DIC的发生有重要意义。     

Comparison of the ecarin chromogenic assay and diluted thrombin time for quantification of dabigatran concentrations

Essentials

• Routine monitoring is unnecessary but measuring dabigatran levels is helpful in certain situations.
• We compared ecarin chromogenic assay (STA‐ECA‐II) and dilute thrombin time (dTT) in patient samples.
• Both tests provided accurate measurements over a wide range of dabigatran concentrations.
• Adoption of STA‐ECA‐II and dTT into routine clinical practice will improve patient care.

     

不同妊娠期正常孕妇及产科早期DIC患者PT、APTT、TT、FIB、D-D、FM变化的探讨

目的研究正常孕妇妊娠各期及产科早期弥漫性血管内凝血(DIC)患者凝血酶原时间(PT)、部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白(FIB)、D-二聚体(D-D)及纤维蛋白单体(FM)水平的变化。方法分别检测30例正常对照组妇女、90例正常妊娠妇女(妊娠早期30例、妊娠中期30例、妊娠晚期30例)及10例产科早期DIC患者的PT、APTT、TT、FIB、D-D及FM水平。结果正常孕妇组妊娠早期的PT及妊娠中、晚期的APTT、TT、FIB、FM与正常对照组比较,差异均有统计学意义(P<0.001);正常孕妇组妊娠各期D-D水平均高于正常对照组(P<0.001)。产科早期DIC组与正常孕妇组妊娠各期及正常对照组比较,各项指标均有差异(P<0.001)。正常孕妇组妊娠中、晚期PT、APTT较妊娠早期明显缩短(P<0.001),FM水平明显升高(P<0.001);TT、FIB、D-D水平在正常孕妇组妊娠各期中均有差异(P<0.05、P<0.001)。结论妊娠不同期,正常孕妇凝血机制会发生改变。一旦有早期DIC的发生FM水平会有较明显的升高,因此,FM指标的检测相对于D-D检测在确定早期DIC有着较明确的...     

临产孕妇凝血功能检测的临床意义

目的了解孕妇分娩前的凝血功能,探讨临产孕妇检测凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fib)的临床意义。方法对320例临产孕妇和130例健康非孕妇女的凝血四项指标检测结果进行比较分析。结果临产孕妇与健康非孕妇女比较,PT、APTT、TT显著降低,Fib明显升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论在产前及分娩过程中及时监测各项凝血指标对预测、预防和治疗产妇异常出血有重要意义。     

2型糖尿病与凝血功能障碍

目的　探讨2型糖尿病(2DM)患者凝血功能指标的变化,及其与血管并发症的关系。方法　分别检测糖尿病组(n=85 )和对照组(n =6 0 )血浆凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶原时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(FIB)、甘油三酯(TG)、胆固醇(CH)。结果　(1) 2DM组与对照组比较:无论有无血管并发症2DM患者PT、APTT显著下降(P <0 .0 5或P <0 0 1) ,FIB显著上升(P <0 .0 5或P <0 .0 1) ,无血管病变组TT的变化没有统计意义;伴血管病变组患者TT显著下降(P <0 0 1)。(2 ) 2DM组组内比较,伴血管病变组凝血指标PT、APTT、TT均较无血管病变组显著下降(P <0 0 1) ,且FIB水平显著上升(P <0 .0 5 )。(3)DM患者血脂异常的分型比较,DM患者以高甘油三酯血症为主,有血管并发症组的高甘油三酯血症阳性率可达2 8.9% ,但两组差异不明显(P >0 .0 5 ) ;并且TG与四项凝血指标均无明显相关性。结论　2型糖尿病患者存在凝血功能的障碍,且随着血管并发症的出现,患者凝血活性增强。     

208例肺结核患者凝血功能变化的临床意义

目的 分析5项凝血指标以及血小板计数(Plt)在肺结核患者治疗前、后变化情况及其诊断肺结核的临床意义.方法 采用Sysmex CS-2000i全自动凝血分析仪对2009年1月至2011年11月该院确诊的208例肺结核患者治疗前、后和50例健康体检者(对照组)凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fg)、D-二聚体以及Plt进行检测,并进行相关统计学分析和处理.结果 肺结核患者治疗前与对照组比较,TT延长,Fg、Plt、D-二聚体升高(P<0.05),PT和APTT与对照组比较,差异无统计学意义(P>0.05);经常规化疗1个疗程后患者Plt趋于正常,TT和Fg下降,治疗后各项指标与对照组比较,差异无统计学意义.结论 肺结核患者凝血功能变化与治疗前、后相关,并且与治疗效果相关,可作为肺结核诊治监测的辅助手段.