巴洛沙星的合成

目的 合成巴洛沙星（Balofloxacin），并进行工艺优化。方法 以1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1，4二氢喹啉-3-羧酸乙酯为起始原料，经保护、缩合、水解等反应制得抗菌药巴洛沙星。结果 合成目标化合物，总收率为54．9％。结论 本工艺反应条件平和，成本较低，收率较高。     

新一代氟喹诺酮类抗菌素--巴洛沙星的合成

目的合成新一代氟喹诺酮类抗菌素--巴洛沙星.方法以1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸为起始原料,在硼酸酯的作用下与3-甲胺基哌啶二醋酸盐缩合得到目标产物--巴洛沙星.以3-氨基吡啶为原料,分别通过甲酰化反应、氢化铝锂还原和原甲酸三乙酯缩合、硼氢化钠还原两种方法得到3-甲胺基吡啶,最后经催化氢化得到中间体3-甲胺基哌啶.结果合成巴洛沙星的总收率为60%,两种方法合成3-甲胺基哌啶的总收率分别为16%和32%.结论改进了合成路线,降低了成本,有助于巴洛沙星的合成.     

3-甲胺基哌啶合成工艺

在(±)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-[3-(甲胺基)哌啶-1-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸二水合物(即巴洛沙星)的合成过程中,关键中间体3-甲胺基哌啶的收率问题决定着合成巴洛沙星的成本。关键中间体3-甲胺基哌啶可以以3-溴吡啶为原料,用甲胺取代,再经催化氢化等反应合成得到,收率约为48%。     

巴洛沙星的合成

目的:合成巴洛沙星.方法:以1-环丙基-6,7-二氟-1,4二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯为原料,在乙酐中经硼酸螯合,与3-甲氨基哌啶缩合,再经水解得喹诺酮类抗菌药巴洛沙星.结果与结论:目标化合物经红外光谱、核磁共振谱和质谱确证其化学结构,总收率58.3%.     

帕珠沙星的合成

目的:合成帕珠沙星.方法:以(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并口恶嗪-6-羧酸乙酯为起始原料,经缩合、环合、水解等反应制得帕珠沙星.结果:采用本合成工艺制得了帕珠沙星,收率为44.1%.结论:本合成工艺简单易操作,适合工业化生产.     

巴洛沙星的合成

1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯在乙酐中与硼酸螯合后与3-甲胺基哌啶缩合,再经水解得到氟喹诺酮类抗菌药巴洛沙星,总收率74.4%.其合成关键中间体3-甲胺基哌啶可用γ-丁内酯经胺解、水解、酯化、与溴乙酸乙酯缩合、环合、酯水解并脱羧、还原胺化和氢解脱苄基等反应得到,收率11.5%.     

甲磺酸帕珠沙星的合成工艺改进

目的改进甲磺酸帕珠沙星的合成工艺.方法以(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1,2,3-de][1,4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯为起始原料,经亲核取代、酯水解及选择性脱羧、环合、水解、霍夫曼降解、成盐得甲磺酸帕珠沙星.结果与结论合成甲磺酸帕珠沙星的化学结构经元素分析、IR、1H-NMR、MS得以确证.该工艺路线缩短了反应步骤,总收率达51.6%,适合工业化生产.     

聚酰胺-胺树状大分子作为药物载体的体外增溶、缓释试验

目的:考察以聚酰胺-胺树状大分子(PAMAM)作为喹诺酮类药物载体在增溶、缓释方面的作用。方法:根据文献合成PAMAM,并作结构分析;以巴洛沙星为模型药物,检测不同代数不同浓度的PAMAM对巴洛沙星的增溶作用;同时用不同代数的PAMAM与巴洛沙星复合,检测PAMAM对巴洛沙星体外释放的影响,以及在水及模拟肠液中的释放情况。结果:巴洛沙星在水中溶解度约为1.5g·L-1,完全释药时间约为4h。随着PAMAM代数和浓度的增加巴洛沙星溶解度增加(2～5.25g·L-1),PAMAM与巴洛沙星复合物在水中24h释放80%,在模拟肠液中72h释放73%。结论:PAMAM对巴洛沙星具有增溶、缓释作用,有可能促进其制成具有缓释作用的溶液剂或注射剂。     

普卢利沙星的合成

目的改进氟喹诺酮类抗菌药普卢利沙星的合成工艺.方法以3,4-二氟苯胺为起始原料经过8步反应制得关键中间体(±)6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-1H,4H-[1,3]硫氮杂环丁烷并[3,2-a]喹啉-3-羧酸乙酯(10),化合物10经氢氧化钾水解,然后与4-(1-哌嗪基)甲基-5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯(15)反应合成普卢利沙星.结果与结论合成的普卢利沙星的结构经元素分析和1H-NMR确证,总收率为18.6%.     

巴洛沙星凝胶的制备及质量控制

目的制备巴洛沙星凝胶并建立其质量标准。方法以卡波姆-940为凝胶基质制备巴洛沙星凝胶。采用紫外分光光度法在λ=294 nm处测定巴洛沙星的含量。结果巴洛沙星凝胶的pH值为6.0~7.0;线性范围为1~10 mg/L;平均回收率为99.75%,RSD=0.41%(n=9)。结论本制剂制备工艺简单,质量控制易行,稳定性好,有良好的临床使用价值。     

巴洛沙星的体外抗菌作用研究

目的评价巴洛沙星的体外抗菌作用。方法以琼脂稀释法测定巴洛沙星对临床分离菌的最低抑菌浓度，并与有关抗菌药进行比较；测定巴洛沙星的杀菌作用，观察巴洛沙星的抗菌活性影。结果巴洛沙星对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌具广谱抗菌活性，尤其对葡萄球菌、肺炎球菌、肠球菌等革兰氏阳性菌活性优于诺氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星。巴洛沙星有较强的杀菌作用，其MBC与MIC相一致，在体外具有较长的抗菌后效应。结论巴洛沙星是一种广谱抗菌药，抗菌作用强，临床应用前景好。     

巴洛沙星片有关物质测定方法的研究

目的建立RP-HPLC法[1]测定巴洛沙星片的有关物质。方法采用Ecosil C18色谱柱（250 mm×4.6 mm,5μm）,0.05 mol/L磷酸二氢钾溶液（含0.2%三乙胺,用磷酸调节pH值为3.0）为流动相A,乙腈为流动相B,梯度洗脱,流速为1 mL/min,检测波长294 nm。结果采用主成分自身稀释方法测定,方法的专属性强,巴洛沙星在0.195 10~9.752 90μg/mL范围内呈线性,线性方程为A=53.009 7C＋1.508 4,相关系数为：r=0.999 9（n=5）。最低检测限为0.030 pg。结论结果方法准确可靠,重复性好,可用于巴洛沙星片有关物质的测定。     

Balofloxacin Choongwae

Balofloxacin, an orally active fluoroquinolone antibiotic, has been developed by Choongwae Pharma in Korea, for the treatment of urinary tract infection (UTI). Chugai and Ciba were developing balofloxacin for respiratory tract infections (RTI) but discontinued development in 1995 due to changes in Chugai's R&D focus and a lack of efficacy of the drug. Following phase II trials, Choongwae bought the rights to develop balofloxacin in Korea from Chugai. Phase III trials for UTI were completed in early 2001. Balofloxacin was approved by the Korean FDA in December 2001 for UTI. In March 2002, phase II trials were underway for RTI.     

RP-HPLC测定巴洛沙星片的含量

目的：建立RP-HPLC法测定巴洛沙星的含量。方法：采用Ecosil C18色谱柱（250mm×4．6mm,5μm）,0．05mol／L磷酸二氢钾溶液（含0．2％三乙胺,用磷酸调节pH值为3．0）：乙腈（78：22）,流速为1ml·min^-1,检测波长294nm。结果：采用外标法测定,方法的专属性强,巴洛沙星在48．7-195．0μg·ml^-1范围内呈线性,线性方程为A=52．3268C-5．4290,相关系数为：r=0．9997（n=5）.平均回收率为99．1％（n=9;RSD=0.2％）。结论：该方法准确可靠,重现性好,可用于巴洛沙星片含量的测定。     

巴罗沙星与DNA的相互作用及Mg2+的影响

目的研究巴罗沙星与DNA的分子作用机制和Mg²⁺对巴罗沙星与DNA相互作用的影响。方法利用荧光光谱研究巴罗沙星与DNA的作用强度并计算热力学数据ΔH；利用紫外光谱、黏度测定、竞争实验、与变性DNA作用的比较等方法确定巴罗沙星与小牛胸腺DNA的相互作用方式；利用荧光光谱考察Mg²⁺对巴罗沙星与小牛胸腺DNA相互作用的影响。结果DNA对巴罗沙星的荧光猝灭常数为(5.43±0.07)×10³ L·mol^-1，ΔH=-8.03 kJ·mol^-1；Mg²⁺使巴罗沙星与DNA的作用增强。结论巴罗沙星以沟槽键合方式与DNA相互作用；Mg²⁺对巴罗沙星与DNA的结合有中介作用。