生物黏附制剂的研究近况

生物黏附制剂是一类以生物黏附材料为药物载体,通过生物黏附作用长时间黏附于黏膜而发挥疗效的药物制剂.因其具有延长药物作用、控制药物的释放、减轻药物毒副作用、提高药物生物利用度等优点,近年来国内外学者对该类制剂做了大量的研究.     

生物黏附递药系统的研究进展及其在中药领域的应用

生物黏附递药系统是一类以具有生物黏附特性的高分子材料制备的释药系统。该类递药系统不仅能够延长药物在给药部位的滞留时间,提高药物的稳定性,促进药物的黏膜吸收,还能实现药物的靶向递药。随着高分子材料的不断发现和广泛应用,在过去30余年中,生物黏附制剂取得了长足的发展,研究者也尝试将这一技术引入中药制药领域。为了系统了解生物黏附制剂的发展现状,该文对其黏附机制、黏附材料、评价方法及其在中药领域的应用进行了综述,旨在为中药生物黏附制剂的进一步研究提供新的思路。     

酮康唑生物黏附性阴道片的制备与体外评价

 目的制备酮康唑生物黏附性阴道片,并对其体外性质进行评价。方法在考察Carbopol934P,974P,HPMC K4M和HPC等生物黏附材料的黏附性质的基础上,用Carbopol934P分别配以HPMC和HPC作黏附剂,加入泡腾剂增加药物释放,设计5种酮康唑黏附片处方,比较不同处方之间的溶胀速率、黏附力、体外释放等指标。结果5种自制黏附片均有生物黏附及缓释效果,其体外释放符合Fick′s扩散机制。结论设计的酮康唑生物黏附性阴道片制备工艺简便,具有黏膜黏附和缓释特点,有望用于治疗妇女的阴道念珠菌感染。     

格列齐特生物黏附缓释片的研制及其体内体外评价

 目的考察格列齐特生物黏附性缓释片体外释药行为,离体组织黏附力,以及在犬体内的药动学。方法以羟丙基甲基纤维素(HPMC)和卡波姆(Carbopol,CP)为生物黏附材料和骨架材料,乳糖为稀释剂制备生物黏附性缓释片。以磷酸盐缓冲液(pH8.6)为溶出介质,测定生物黏附性缓释片的释放度。以自制黏附力测定装置测定片剂对家兔离体胃、肠组织的黏附力。采用HPLC测定犬血浆中的格列齐特浓度,研究格列齐特生物黏附性缓释片与格列齐特Ⅱ片在beagle犬体内的药动学和相对生物利用度。结果生物黏附性缓释片体外释放符合缓释制剂要求,其与家兔离体胃、肠组织的黏附力明显大于普通片剂,且与肠的黏附力大于与胃的黏附力。格列齐特生物黏附缓释片对格列齐特Ⅱ片的相对生物利用度为(282.74±20.75)%。结论格列齐特生物黏附缓释片在胃、肠道具有较强的黏附作用,利用生物黏附技术可以提高格列齐特的生物利用度。     

斑蝥素胃黏附缓释片的制备与体内外评价

目的:以卡波姆和壳聚糖为生物黏附材料,制备斑蝥素多单元胃黏附缓释片,以提高斑蝥素的口服生物利用度,并得到平稳持久的释药效果。方法:制备斑蝥素β-环糊精包合物,通过单因素试验筛选黏附材料,正交试验优选斑蝥素胃黏附缓释片的处方,考察该制剂在大鼠体内的黏附性、体外释放度及其在比格犬体内的口服生物利用度。结果:以卡波姆934-壳聚糖(1∶1)为黏附材料,每片黏附片的处方为斑蝥素5 mg,β-环糊精175 mg,卡波姆934 50 mg,壳聚糖50 mg,交联聚维酮80 mg,硬脂酸镁4 mg。斑蝥素胃黏附缓释片在体外3 h时释放度25%~35%,12 h时释放度≥85%。8 h后制剂依然黏附在Wistar大鼠的胃黏膜表面。Beagle犬口服片剂后,药物在体内可缓慢、持久释放,相对生物利用度172%。结论:体内、外研究表明制备的斑蝥素黏附片具有良好的胃黏附性能和缓释特性,且血药浓度平稳持久,生物利用度显著提高。     

中药生物黏附制剂研究进展

中药生物黏附制剂是将生物黏附聚合物用于中药的现代制剂。本文就生物黏附作用机制、常用生物黏附剂、中药生物黏附制剂的优势与开发、制剂黏附性评价方式进行概述。旨在为中药不同给药途径生物黏附新剂型的开发和应用提供新的思路。     

以卡波普为黏附材料的三七总皂苷生物黏附片的研制与体外评价

 目的研制三七总皂苷生物黏附片,考察其体外释药动力学、对离体肠黏膜的黏附力。方法释放度测定方法按2005年版《中国药典》附录,采用显色法测定黏附片中三七总皂苷的释放,用零级释放、一级释放模型、Higuchi方程、Peppas方程对释放度进行动力学模拟,考察药物释放机制。以自制的黏附力测试装置测定生物黏附片对兔肠黏膜的黏附力。结果三七总皂苷生物黏附片体外释放符合设计要求,生物黏附片对于肠黏膜具有较大的黏附力。结论生物黏附片处方设计与制备工艺合理,达到了设计要求。     

齐墩果酸生物黏附胶囊的制备及其释药特征

目的制备齐墩果酸生物黏附胶囊并研究其释药特征。方法采用单因素正交设计法,确定羟丙甲基纤维素K4M、卡波姆971PNF、乳糖的用量及配比与制剂体外释放度及黏附力的关系。以齐墩果酸生物黏附胶囊在大鼠胃黏膜滞留率考察其生物利用度,并对其释药过程进行动力学方程拟合以判断释药机制。结果实验表明羟丙甲基纤维素与卡波姆均能阻滞药物的释放和对胃肠组织有较大的黏附力。生物黏附胶囊释药以Higuchi方程拟合最佳,与Peppas方程也有较好的相关性。结论该处方设计及制备工艺合理。其释药特征说明扩散和溶蚀均起作用,但扩散机制所占的比例相对较大。     

葛根素生物黏附微球的制备及评价

目的制备葛根素生物黏附微球。方法乳化-溶剂挥发法制备黏附微球。在单因素试验基础上,以葛根素加入量、乙基纤维素黏度、乙基纤维素与卡波姆934P比例、搅拌速度为影响因素,包封率及载药量为评价指标,正交试验优化制备工艺。溶解测定仪测定不同时间点葛根素含有量,绘制体外释放曲线。再通过测定胃黏膜上的滞留率来评价其生物黏附性。结果最佳条件为葛根素加入量200 mg,乙基纤维素黏度45 mPa·s,乙基纤维素与卡波姆934P比例2∶1,搅拌速度1 200 r/min,载药量59.7%,包封率90.8%。所得微球呈球形或类球形,载药后微球粒径增大,形态饱满,可在体外持续释放药物9 h,生物黏附性良好,在大鼠胃黏膜的滞留率达92.6%。结论该方法稳定可靠,可为葛根素生物黏附微球的工业化生产和应用提供实验依据。     

三七总皂苷胃肠道生物黏附片的体外释药及黏附特性考察

 目的考察三七总皂苷胃肠道生物黏附片中的总皂苷及主要单体皂苷的体外释药动力学、生物黏附片体外对离体家兔肠粘膜的黏附力。方法释放度测定按中国药典2000年版附录转篮法,采用显色法测定黏附片中三七总皂苷的释放,采用高效液相方法测定三七皂苷R₁,人参皂苷Rg₁,人参皂苷Rb₁的释放特征,分别用零级释放、一级释放模型、Higuchi方程P、eppas方程对4者的释放曲线进行动力学模拟,阐明其释药机制,并采用相似因子法判断各单体皂苷和总皂苷的释放曲线是否相似;采用自制的黏附力测试装置测定生物黏附片对兔肠粘膜的黏附力,对黏附力进行体外评价。结果三七总皂苷,三七皂苷R₁,人参皂苷Rb₁的释放符合Peppas方程,人参皂苷Rg₁的释放曲线符合一级释放动力学;相似因子法判断3种单体的释放曲线均与总皂苷的释放曲线相似。生物黏附片对肠粘膜的黏附力明显大于普通片(P<0.01)。结论三七总皂苷胃肠道生物黏附片中单体皂苷与总皂苷的释放机制不同,但释放曲线相似。生物黏附片对于肠粘膜具有较大的黏附力。     

鱼腥草素钠联合阿奇霉素对金黄色葡萄球菌生物被膜早期黏附的影响

目的研究鱼腥草素钠(sodium houttuyfonate,SH)联合阿奇霉素(azithromycin,AZM)对金黄色葡萄球菌生物被膜早期黏附的影响。方法微量倍比稀释法测定鱼腥草素钠和阿奇霉素对金黄色葡萄球菌的最小抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC);连续稀释法行活菌计数,测定1 MIC鱼腥草素钠、1 MIC阿奇霉素单药组和1/2MIC鱼腥草素钠+1/2MIC阿奇霉素联合组对金黄色葡萄球菌生物被膜黏附的影响;结晶紫染色法评价不同浓度鱼腥草素钠和阿奇霉素单用及联合组对金黄色葡萄球菌早期生物被膜生长量的影响;扫描电镜(SEM)观察各药物组对金黄色葡萄球菌生物被膜形态的影响。结果鱼腥草素钠和阿奇霉素对金黄色葡萄球菌的MIC分别为64、0.25 mg/L。鱼腥草素钠联合阿奇霉素联合用药组能增强阿奇霉素对生物被膜早期黏附的清除作用,尤以2MIC药物浓度联合组作用最强(与阴性对照组比较P0.001)。电镜下观察细菌数及形态也验证了上述结果。结论鱼腥草素钠、阿奇霉素可减少金黄色葡萄球菌的早期黏附,抑制生物被膜的形成,联合用药后对金黄色葡萄球菌生物被膜的抑制具有协同作用,预期两药联合使用可以提高生物被膜相关感染的临床疗效。     

索骨丹生物黏附片对环磷酰胺致免疫低下小鼠碳粒廓清的影响

目的研究索骨丹生物黏附片对免疫系统的作用。方法观察索骨丹生物黏附片对环磷酰胺致免疫低下小鼠碳粒廓清的影响。结果索骨丹生物黏附片中剂量组、低剂量组胸腺重量比环磷酰胺组重(P<0.01),高、中剂量组脾脏重量比环磷酰胺组重(P<0.05),提示索骨丹生物黏附片对环磷酰胺致免疫低下小鼠的胸腺和脾脏有保护作用;高、中剂量组的碳粒廓清能力(K值)比环磷酰胺组明显增加(P<0.05),提示索骨丹生物黏附片能够促进机体对外源性异物的廓清作用。结论索骨丹生物黏附片对环磷酰胺致免疫低下小鼠有促进碳粒廓清和保护胸腺作用。     

鱼腥草素钠对铜绿假单胞菌黏附的清除作用及对生物被膜形成的影响

目的:研究鱼腥草素钠(houttuyfonate sodium,SH)对铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa,Pa)黏附的清除作用及对生物被膜(biofilm,BF)形成的影响。方法:用96孔板孔建立铜绿假单胞菌黏附生物被膜,MTT法检测膜内菌的代谢变化、评价药物对黏附菌的最小清除浓度(minimum eliminateing concentration,MEC)及最小抑膜浓度(sessile minimal inhibitoryconcentration,SMIC);菌落计数法观察药物对黏附、膜内菌量影响;扫描电镜观察药物对受试菌黏附作用及生物被膜的形态结构影响。结果:鱼腥草素钠对铜绿假单胞菌的MEC80为500 mg·L-1,MEC50为125 mg·L-1,对铜绿假单胞菌早期生物被膜和成熟生物被膜SMIC80均为500 mg·L-1,早期生物被膜、成熟生物被膜SMIC50分别为31.25,1.95 mg·L-1。250 mg·L-1药物浓度使载体上黏附的及初步生物被膜、成熟生物被膜内的活菌数明显减少,和对照组比较差异显著(P<0.05),扫描电镜观察黏附载体上的细菌明显减少,连续用药后,成熟生物被膜阶段载体上未见有生物被膜结构,菌量明显减少并且细菌形态发生变异,由杆状变为球杆状。结论:鱼腥草素钠对铜绿假单胞菌的黏附有较强的清除活性,通过连续给药能抑制铜绿假单胞菌生物被膜的形成。     

肠溃宁生物黏附结肠定位微片成型工艺的研究

目的研究肠溃宁(苦参,吴茱萸,乌梅,椿皮)生物黏附结肠定位微片成型工艺。方法采用正交试验,以黏附时间与苦参碱和氧化苦参碱的释放度为指标,以CP934P和HPC两种黏合剂的比例、含药量和填充剂用量为考察因素,优选片芯的成型处方。以苦参碱和氧化苦参碱的释放度为指标,对包衣材料Eudragit S100与增塑剂DEP的比例、包衣增重进行考察。结果片芯的最佳成型处方为CP934P和HPC的比例为1∶3,药粉的比例为35%,Eudragit S100与DEP的比例为85∶15,喷入质量分数为5%的包衣液以使药片增重8%。结论该成型工艺可使肠溃宁生物黏附结肠定位微片显示出良好的结肠定位和释放作用。     

常用生物黏附性高分子材料物理性质的比较试验

 目的　考察聚卡波菲等11种常用生物黏附性高分子材料的吸水性、黏附力等与制剂学有关的物理性质,为筛选处方提供可靠的依据。方法　采用离心沉降法以溶胀度为指标测定生物黏附性高分子材料的吸水性能,并且考察了高湿条件下它们的吸湿性;评价了生物黏附性高分子材料在水中分散后的流变学性质;采用简便称重法测定体外条件下不同生物黏附性高分子材料的切向黏附力和垂直方向黏附力。结果　考察的11种生物黏附性高分子材料中,溶胀度、吸湿性、黏度、黏附力均以聚卡波菲最大,同浓度下黏附力排列顺序为聚卡波菲、黄原胶、卡波沫(Carbopol 1342P)、卡波沫(Carbopol 974P)、甲壳素、卡波沫(Carbopol971P)、羟丙基甲基纤维素(Methacel K100M)、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素 (MethacelK15M)、明胶和阿拉伯胶。结论　吸水性、吸湿性、黏度及黏附力具有一定的相关性,可以用来筛选处方工艺。     

氨来咕诺口颊黏附片的制备与评价

 目的研制氨来诺口颊黏附片,考察其生物黏附性和体外释药行为之间的关系。方法采用羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和卡波姆作为黏附性材料以不同配比制备氨来诺口颊黏附片,用自制黏附力测定装置测定其体外黏附力,网碟法测定体外释放度。结果以羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和卡波姆(17∶8∶3)为黏附材料的处方制得的口颊黏附片较好。结论口颊黏附片的生物黏附性与体外释药行为具有一定的相关性,通过调整处方可筛选出生物黏附性和体外释药均较理想的处方。     

生物黏附辅料对葛根总黄酮类化合物在Caco-2细胞模型中转运的影响

目的:葛根总黄酮（PTF）可治疗心脑血管疾病，但膜通透性差，口服生物利用度低。一些辅料如卡波姆、壳聚糖和羟丙基甲基纤维素可以提高口服生物利用度。传统的体外评价技术，包括大鼠肠灌流和细胞模型，不能评价PTF整体的吸收机制。方法:本研究评价辅料的黏附性及对PTF在Caco-2细胞单层模型中转运的影响。采用cDNA微阵列测定PTF和PTF+辅料给药后的Caco-2细胞的基因表达变化，从基因水平揭示辅料对PTF整体吸收的影响机制。结果:体外黏附和Caco-2细胞转运实验表明，与单独PTF相比，加入辅料后对胃黏膜具有更高的黏附性，且在Caco-2细胞模型中的转运效率更高。PTF与辅料的相互作用显著改变了某些基因的表达，可能影响PTF的吸收效率。结论:不同的生物黏附聚合物能提高PTF的肠道吸收，可能与ATP结合盒(ABC)和溶质载体转运体(SLC)的表达基因有关。     

知母合剂对白念珠菌的黏附抑制作用

目的探讨抗真菌中药复方(知母合剂)对白念珠菌的黏附抑制作用。方法将知母合剂配成高、中、低3个浓度(3组浓度依次为:10,5,2.5 mg/ml),分别对白念珠菌标准菌株(ATCC14053、CCCMCla)和临床分离菌株(C1-1、C1-4)预处理,再加入从人口腔黏膜分离的上皮细胞,37℃孵育1 h,观察药物对白念珠菌不同菌株的黏附作用及药物浓度对菌株黏附作用的影响。结果知母合剂对ATCC14053、CCCMCla和C1-1、C1-4 4株试验菌均具有黏附抑制作用,而且药物对不同菌株黏附上皮细胞的抑制作用具有显著性差异(P<0.001),对标准菌株(ATCC14053、CCCMCla)黏附抑制作用较强,对临床分离菌株(C1-1、C1-4)的黏附抑制作用较弱;抑制作用的强弱与药物浓度呈正相关,尤其对C1-4的黏附作用具有显著影响,高浓度药物组黏附细胞数最少(黏附抑制作用强),其次是中浓度药物组,空白对照组黏附细胞数最多,四组间该指标总的差别有统计学意义(P<0.001)。结论知母合剂能明显抑制白念珠菌标准菌株(ATCC14053、CCCM-Cla)和临床分离菌株(C1-1、C1-4)对口腔黏膜上皮细胞的黏附作用,抑制作用的强弱因菌株不同而具有显著差异并与药物浓度密切相关。     

野菊花总黄酮生物黏附双层缓释贴片中蒙花苷体外释放与黏膜渗透考察

目的:考察野菊花总黄酮生物黏附双层缓释贴片中蒙花苷的体外释放规律与体外透膜机制。方法:选择蒙花苷为指标成分,考察野菊花总黄酮生物黏附双层缓释贴片的体外释放规律;采用牛蛙的腹皮,通过透皮扩散试验探索药物的透膜机制。结果:体外释放和黏膜渗透的拟合方程分别为lnQ=1.387lnt-0.461(r=0.990),lnQ=0.969lnt+3.240(r=0.994 3),均符合Ritger-Peppas方程,该制剂在释放介质中释药体系为Fick扩散和凝胶骨架溶蚀的协同作用。结论:该缓释贴片的释药性较好且具有一定黏膜透过性。     

益母草中生物碱的提取与益母草膜剂的制备

目的比较不同溶剂、不同提取方法对益母草生物碱的提取率，优选最佳提取方案，以制备益母草生物黏啦膜剂。方法采用雷氏氨盐剩余比色法测定生物碱含量。结果渗滤提取率最高，并以此制备益母草生物黏附膜剂。结论此制剂工艺流程合理，适宜生产。