家族性玻璃体淀粉样变性患者甲状腺激素结合蛋白基因突变研究

玻璃体淀粉样变性是一种少见的眼部局限性遗传性淀粉样变性,国内迄今报道不足20例[1-6]。患者常伴家族史,其遗传方式均为常染色体显性遗传。目前已知造成遗传样淀粉样变性基因突变的物质有7种[7]。研究最多、并与眼部淀粉样变性特别是与玻璃体淀粉样变性密切相关的基因为甲状腺激素结合蛋白(TTR)[8-10],但其突变位点多样化,存在着地域差异性[7]。因此,我们在玻璃体淀粉样变性家系临床特征观察的基础上[6],对该家系3代9人中的2例玻璃体淀粉样变性患者、7例未发病家庭成员以及正常人TTR基因的外显子基因序列进行比对,以寻找该家系的突变位点。现将结果报道如下。     

甲状腺素转运蛋白相关玻璃体淀粉样变性的基因检测及临床特征

目的 分析甲状腺素转运蛋白（TTR）相关玻璃体淀粉样变性患者的TTR基因检测结果以及临床特征。设计 回顾性病例系列。研究对象 4例TTR相关玻璃体淀粉样变性并进行玻璃体手术的患者。方法 回顾患者的裂隙灯、眼底镜、眼压、眼部超声检查等表现;通过全血采集提取DNA,利用聚合酶链反应（PCR）扩增TTR基因全外显子,进行测序。采用25G微创玻璃体切除术治疗玻璃体混浊;采用玻璃体液涂片及HE染色进行病理学检查。主要指标 TTR测序结果,临床表现。结果 4例患者中男性2例,平均年龄（50.5±8.4）岁,患眼均以玻璃体混浊为主要表现。TTR突变位点分别为Tyr134Cys、Lys55Asn、Tyr89His、Gly103Arg。病理学检查显示玻璃体液呈无定形淀粉样物质改变。5只术眼术前最佳矫正视力指数~0.1,术后为0.1~0.7。术前、术后眼压均正常。结论 TTR基因突变可致玻璃体淀粉样变性,基因检测和病理诊断是确诊依据,玻璃体手术有助于患眼视力改善。（眼科, 2020, 29： 114-117）     

家族性玻璃体淀粉样变性甲状腺激素结合蛋白Gly83Arg突变家系

家族性玻璃体淀粉样变性属常染色体显性遗传性疾病,因淀粉样物质在玻璃体沉积致病[1].国外研究发现,淀粉样变性发生和甲状腺激素结合蛋白(TTR)基因突变密切相关,目前已知和淀粉样变性相关的TTR基因突变有100多种[2].但国内有关TTR基因与玻璃体淀粉样变性的相关性分析研究却较为少见.为此,我们在前期分析一汉族家系玻璃体淀粉样变性的临床特征和遗传学特性[3]基础上,再对其TTR基因外显子进行了测序分析,以期探讨TTR基因突变与玻璃体淀粉样变性的关系.现将结果报道如下.     

玻璃体淀粉样变性伴转甲蛋白Arg-83突变一例

玻璃体淀粉样变性是一种罕见的眼病，可独立发病，也可以表现为系统性淀粉样变性的眼部受累，常有家族史。报道1例遗传性玻璃体淀粉样变性患者，中年发病，双眼先后受累，有明确的家族史，双眼均行玻璃体切除术。术后病理检查结果显示：玻璃体呈刚果红染色阳性，电镜下发现纤维丝状物。对患者外周血进行DNA抽提，PCR扩增，克隆、筛选及测序等一系列基因检测，发现转甲蛋白（Transthyretin，TTR）存在着基因突变，突变点Gly83Arg，这可能是玻璃体淀粉样变性发病的一个新的突变位点。     

家族性淀粉样变性多发神经病的眼部表现

家族性淀粉样变性多发神经病是一种危及生命的多系统受累的常染色体显性遗传病,转甲状腺素蛋白(transthyretin,TTR)基因突变(Va130Met突变)是最常见的类型.通常导致长度依赖性周围神经病变,在随后大概十年内发生植物神经功能障碍导致恶病质和死亡.组织活检见刚果红亲和性染色且在偏振光下呈现黄绿色双折射的特性.累及眼部时,淀粉样物质沉积于眼的瞳孔缘、小梁网、玻璃体,引起继发性青光眼和玻璃体混浊.玻璃体混浊通过玻璃体切除术可以明显提高患眼视力,但术后有复发的风险;继发性青光眼通过小梁切除术加丝裂霉素浸润以控制眼压.高危的家庭成员应进行基因检测,DNA检测提供了无症状的预测诊断.     

原发性视网膜色素变性家系的RDS基因Pro216Leu突变及其表型研究

目的　研究原发性视网膜色素变性 (retinitispigmentosa ,RP)家系中缓慢型视网膜变性(retinaldegenerationslow ,RDS)患者的RDS基因突变与临床表型的关联 ,以探讨RP的发病机制。方法对来自同一家系的 2例RP患者及 2例正常人外周血DNA进行分子遗传学分析 ,采用聚合酶链反应(polymerasechainreaction ,PCR)及限制性片段长度多态性 (restrictionfragmentlengthpolymorphism ,RFLP)技术 ,筛查RDS基因突变 ,对有突变的RDS基因片段进行克隆测序及分析 ,同时进行家系分析及眼部临床检查。结果　来自同一家系的 2例RP患者均查出有RDS基因 2 16密码突变 ,而 2例正常人未查出上述突变。经测序证实RDS基因 2 16密码子的第 2个核苷酸出现了C→T的突变 (Pro2 16Leu)。RDS基因Pro2 16Leu突变的眼部临床表型为视力损害严重的弥漫型RP ,伴有黄斑部病变。结论　中国人RP患者存在RDS基因Pro2 16Leu突变 ;其眼部表型为弥漫型RP伴有黄斑部病变。     

本期导读

本期以眼病的基因诊断作为重点报道内容。近年来随着分子生物学理论和技术的不断发展，遗传疾病的基因诊断技术有了长足的进步，基因诊断与治疗研究一直是眼科界的热门课题。李杨在述评“结晶样视网膜色素变性临床与基础研究的机遇与挑战”中提出，对结晶样视网膜色素变性患者自然史和CYP4V2基因突变致病的机制研究，将对确定此类患者基因治疗的时间窗、临床研究中治疗效果评定、以及探索其他治疗方法均至关重要。许可等对138例携带CYP4V2基因突变的结晶样视网膜色素变性患者的表型特征进行研究，发现所有患者均携带CYP4V2基因双突变，平均发病年龄29岁，眼底细小颗粒状黄白色结晶沉积的范围及密度随病程而加重，常见突变为c.802-810del17insCG、c.1091-2A>G和p.H331P。叶汉文等对33例携带MYO7A基因致病突变的Usher综合征患者的基因型及临床特征进行分析，发现中国人MYO7A基因共有44种突变，包括错义突变、无义突变、剪接位点突变、框移突变、拷贝数变异，突变谱与欧美人不同，无义突变检出率低，剪接位点突变和框移突变检出率均高于欧美人，且患者听力损伤时间早于夜盲发生时间。刘颖等对糖尿病视网膜病变患者的转录组学进行初步研究，发现与无糖尿病视网膜病变的患者比较，有糖尿病视网膜病变者外周血白细胞存在多种差异表达基因，下调的基因中KIR2DS1、GSTM1、EGR-1、GAS1，上调的基因中RNU105B、LPAR3、CNN1可能与糖尿病视网膜病变的发生发展有关，有待于进一步验证。杨琼等对甲状素转运蛋白相关玻璃体淀粉样变性的4例患者进行基因检测及临床特征分析，认为TTR基因突变可致玻璃体淀粉样变性，突变位点分别为Tyr134Cys、Lys55Asn、Tyr89His、Gly103Arg，病理学检查患者玻璃体呈无定形淀粉样物质改变，玻璃体手术使患眼视力改善。 突发的新型冠状病毒感染性肺炎是一种传染性很强的全球性乙类传染病，一段时期以来扰乱了公众的工作和生活，由于疫情突发及对其特点不熟悉，在眼科诊疗过程中与患者或病毒携带者近距离接触时存在着交叉感染的风险。对此，本期特别刊发了高铃和叶剑的新型冠状病毒感染防控动态性文章，该文从疫情对医院的影响、对患者的影响进行分析，并探讨眼科医护人员的防护对策，提出了如何在新冠肺炎疫情下合理开展眼科门诊与病房的诊疗工作等措施，相信在疫情期间对眼科医务工作者将有所帮助。 本期还刊登了其他一些眼科研究结果，同样值得广大读者关注。     

原发性视网膜色素变性家系的RDS基因Pro216Leu突变及其 …

目的 研究原发性视网膜色素变性家系中缓慢型视网膜变性患者的ＲＤＳ基因突变与临床表型的关联，以探讨ＲＰ的发病机制。方法 对来自同一家系的２例ＲＰ患者及２例下沉人外周血ＤＮＡ进行分子遗传学分析，采用聚合酶链反应及限制性片段长度多态性技术，筛查ＲＤＳ基因突变，对有突变的ＲＤＳ基因片段进行克隆测主分析，同时进行家系分析及眼部临床检查。结果 来自同一家系的２例ＲＰ口才均查出有ＲＤＳ基因２１６密码突变，而２便     

Best卵黄样黄斑营养不良一家系的基因突变型及临床表型

目的探究Best卵黄样黄斑营养不良(Best vitelliform macular dystrophy,BVMD)一家系的基因突变表型及临床特点方法回顾性分析BVMD一家系所有患者详细病史资料及检查结果,眼部检查包括视力、色觉、裂隙灯、散瞳眼底检查、光学相干断层扫描等,根据眼底表现对BVMD病变进行分期,了解BVMD中儿童及成人发病特点的相关差异。对家系中有关直系亲属取外周静脉血行基因分析,通过靶向捕获高通量测序,对BVMD致病基因进行分析,寻找可能致病突变。结果 8名家庭成员中5例为BVMD患者,其中1例2眼为Ⅱ期,3例5眼为Ⅲ期,1例1眼为Ⅳ期,1例2眼为V期。基因检查结果为常染色体显性遗传,BEST1 (OMIM607854)基因c.238T>C;p.Phe80Leu杂合突变。结论此家系呈现常染色体显性遗传,基因检测对于BVMD的诊断及遗传学咨询具有重要作用。在同一分期中儿童患者眼底表现较重,需更密切的随访监测。OCT可作为此类疾病随访的监测指标。     

先天性视网膜劈裂症一家系基因突变位点分析

目的 对一个先天性视网膜劈裂(XLRS)家系进行基因分析,观察其视网膜劈裂基因（RS1基因）的突变位点。方法 家系研究。一个三代15人的XLRS家系纳入研究。包括先证者在内的9名家系成员行眼科常规检查。6名家系成员同时行眼底彩色照相、光相干断层扫描检查。其中,男性6人10只眼,女性3人6只眼。抽取家系成员中12人的外周静脉血,采用聚合酶链反应方法,对RS1基因的6个外显子各片段进行扩增后直接DNA测序分析,明确基因突变位点。结果 眼底检查者正常4人8只眼,其中男性1人2只眼,女性3人6只眼。均无视力下降主述。检查结果符合XLRS临床诊断者5例10只,均为男性。患眼视力手动～0.5。出现视力下降时年龄均＜10岁。眼底彩色照相检查可见黄斑区放射状囊样劈裂、周边视网膜劈裂;OCT检查可见黄斑区劈裂8只眼,周边视网膜劈裂6只眼。基因检测结果显示,正常者3人,男性。5例临床确诊者RS1基因在外显子4的末位碱基发生错义突变（c.326G＞T）,该突变导致RS1基因编码的视网膜劈裂蛋白第109位氨基酸由甘氨酸变为缬氨酸（p.Gly109Val）。1名3岁儿童具有与5例患者相同的基因突变。眼底检查正常的3名女性为p.Gly109Val突变的杂合子,为致病基因携带者。结论 p.Gly109Val突变为XLRS家系的一个新的突变位点。     

Strabisme Alternant - Etude clinique - traitement

The author defines motor and sensory alternation: the term alternation should not be used in isolation, it should always be accompanied by the name of the parameter concerned. Sensory alternation is always found together with motor alternation but the reverse is not true.The examining criteria for a diagnosis of sensory alternation are given, sensory alternation must not be confused with alternating inhibition. Working from clinical observations of cases of motor alternating strabismus, the author selects 2 types of binocular sensory relations which allow one to differentiate between:- cases of primary alternating strabismus- cases of secondary alternating strabismusThese forms will develop in different ways; in both cases a cure is possible providing that the right treatment is prescribed and once prescribed carefully followed, etc. It is always a case of serious forms of strabismus whose developmental period is spread over several years.According to the authors, the frequency of cases of true primary strabismus is from 1–3%, the frequency of cases of secondary alternating strabismus varies according to the type of therapy practised on cases of monocular strabismus with amblyopia. These latter will become cases of alternating strabismus under the influence of certain types of therapy carried out over several years (penalization, rocking, alternated occlusion, etc...).Experimental data on kittens confirm clinical data; kittens placed in abnormal environments during the sensitive period will show modification in the distribution of cortical cells and the absence of binocular cells (either because the excitation of the two eyes was not simultaneous, or not identical: artificial strabismus, occlusion, opaque glasses). This disturbances become irreversible after a certain period of exposure (a function of age, length of exposure, etc...).It is thus necessary to bear in mind: 1) the iatrogenic risks of certain orthoptic treatments, 2) the necessity for a binocular form of treatment as soon as possible, as once a certain stage is passed, cortical plasticity diminishes and the elaboration of normal binocular relations becomes impossible.

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Effects of Adenosine Agonists on Intraocular Pressure and Aqueous Humor Dynamics in Cynomolgus Monkeys

The effects of single or multiple topical doses of the relatively selective A₁adenosine receptor agonists (R)-phenylisopropyladenosine (R-PIA) and N⁶-cyclohexyladenosine (CHA) on intraocular pressure (IOP), aqueous humor flow (AHF) and outflow facility were investigated in ocular normotensive cynomolgus monkeys. IOP and AHF were determined, under ketamine anesthesia, by Goldmann applanation tonometry and fluorophotometry, respectively. Total outflow facility was determined by anterior chamber perfusion under pentobarbital anesthesia. A single unilateral topical application of R-PIA (20–250 μg) or CHA (20–500 μg) produced ocular hypertension (maximum rise=4.9 or 3.5 mmHg) within 30 min, followed by ocular hypotension (maximum fall=2.1 or 3.6 mmHg) from 2–6 hr. The relatively selective adenosine A₂antagonist 3,7-dimethyl-1-propargylxanthine (DMPX, 320 μg) inhibited the early hypertension, without influencing the hypotension. Neither 100 μg R-PIA nor 500 μg CHA clearly altered AHF. Total outflow facility was increased by 71% 3 hr after 100 μg R-PIA. In conclusion, the early ocular hypertension produced by topical adenosine agonists in cynomolgus monkeys is associated with the activation of adenosine A₂receptors, while the subsequent hypotension appears to be mediated by adenosine A₁receptors and results primarily from increased outflow facility.